Une étude à doses multiples chez des sujets atteints d'amylose cardiaque AL et ATTR pour évaluer l'innocuité, la tolérance et la pharmacocinétique de l'AT-02, suivie d'une étude ouverte de 2 ans chez des patients atteints d'AL et ATTR cardiaques

numéro d'identification de l'étude : NCT05521022

condition: Amylose; Systémique

statut: Recrutement

objectif:

AT-02 est un anticorps monoclonal en cours de développement pour traiter l’amylose systémique en se fixant aux fibrilles amyloïdes et en stimulant leur élimination. Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la tolérabilité de doses multiples d'AT-02 chez les patients atteints d'amylose cardiaque AL et ATTR, et d'évaluer l'activité clinique.. Les patients qui participent à la partie Phase 1 de l'étude recevront 2 perfusions d'AT-02 sur 4 semaines, [SG1] avec un suivi à la semaine 8. Tous les participants recevront AT-02.

intervention: AT-02, AT-02 (Placebo)

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05521022

dernière mise à jour: 16 avril 2024

date de début: 1 septembre 2022

achèvement estimée: 1 mars 2024

dernière mise à jour: 30 janvier 2024

phase de développement : Phase 1

taille / inscription: 100

descriptif de l'étude : L'amylose systémique est une maladie incurable et environ 20 % des patients présentant une atteinte cardiaque ou rénale avancée connaissent une mort précoce (<1 an). Malgré les progrès récents dans les inhibiteurs du protéasome, les chimiothérapies et les immunothérapies ciblant les plasmocytes ont grandement amélioré le pronostic des patients atteints d'amylose systémique, la survie médiane reste faible, à environ cinq ans.

AT-02 (DCI : pas encore disponible) est un anticorps monoclonal (mAb) glycoprotéique (mAb) de type immunoglobuline 1 (IgG1) recombinant, humanisé et complet, en cours de développement pour traiter l'amylose systémique.

Il s'agit d'une étude de phase 1 en trois parties conçue pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de doses uniques croissantes d'AT-02 chez des volontaires sains (HV) et chez des sujets atteints d'amylose systémique (AS) et pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité. et la pharmacocinétique de doses multiples d'AT-02 chez des sujets atteints d'amylose systémique.

La partie 1 est une étude en double aveugle, monocentrique et à dose unique croissante dans l'HV pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'AT-02. Des volontaires sains âgés de 18 à 56 ans seront inscrits dans l'étude de la partie 1.

La partie 2 est une étude ouverte à dose unique croissante chez des sujets atteints d'amylose systémique pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de l'AT-02 et pour identifier une dose maximale tolérée (DMT). Les sujets atteints d'AS de plus de 18 ans seront impliqués dans l'étude de la partie 2.

La partie 3 est une étude ouverte à doses croissantes multiples et à augmentation de dose chez des sujets atteints d'amylose systémique pour évaluer l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique, la PD et l'activité clinique de plusieurs doses d'AT-02. Les sujets avec SA ≥18 et ≤85 ans seront impliqués dans l'étude de la partie 3.

résultats principaux :

• Incidence et gravité des événements indésirables survenus pendant le traitement (TEAE) du jour 1 à la fin de l'étude (EOS).
  La sécurité sera évaluée par l'examen des paramètres de laboratoire clinique et de l'incidence et de la gravité des TEAE (classés selon les critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE) version 5).
• Jusqu'à 57+/-7 jours
  Incidence des toxicités dose-limitantes (DLT) chez les sujets atteints d'amylose systémique.
  Un DLT est défini comme tout TEAE associé avec un grade CTCAE version 5.0 du National Cancer Institute (NCI) ≥3, ce qui représente également un changement par rapport à l'état clinique de base de >1 grade NCI CTCAE.
• Jusqu'à 85+/-7 jours
  Incidence et fréquence des valeurs anormales et cliniquement significatives des paramètres de laboratoire clinique.
  
• Jusqu'à 85+/-7 jours
  Incidence des anticorps anti-médicament (ADA) apparus pendant le traitement
  Le nombre et le pourcentage de sujets qui développent un ADA détectable seront résumés par cohorte de dose.
• Jusqu'à 85+/-7 jours
  

résultats secondaires :

• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours
• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours
• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours
• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours
• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours
• Pour déterminer le profil pharmacocinétique plasmatique (PK) de l'AT-02
  Jusqu'à 85+/-7 jours

Critère d'intégration:

Critère d'intégration:

Critères d'éligibilité pour les bénévoles en bonne santé :

Les volontaires sains ne peuvent être inclus dans l'étude que si tous les critères suivants s'appliquent :

Comprend les procédures de l'étude et peut donner un consentement éclairé signé
Homme ou femme âgé de >18 à <56 ans.
Disposé et capable de se conformer à ce protocole et à ce consentement éclairé et être disponible pendant toute la durée de l'étude.
Disposé à s'abstenir de toute consommation d'alcool et d'activité physique intense (c'est-à-dire haltérophilie intense ou inhabituelle, course à pied, vélo, etc.) à partir de 48 heures avant l'administration du traitement à l'étude jusqu'à la sortie de l'unité clinique et avant chaque visite ambulatoire.
En bonne santé générale, déterminé par l'absence de résultats cliniquement significatifs de l'avis de l'enquêteur à partir des antécédents médicaux, de l'examen physique, de l'électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations, des résultats de laboratoire clinique et des signes vitaux lors du dépistage et de l'enregistrement de l'unité de phase 1.
A un indice de masse corporelle (IMC) de 18 à 32 kg/m2 inclus.

Femmes en âge de procréer (WOCBP)

WOCBP doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du médicament à l'étude.
Ne doit pas allaiter, allaiter ou planifier une grossesse pendant la période d'étude.
Les WOCBP qui ne sont pas exclusivement dans des relations homosexuelles doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par le partenaire féminine, pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.

Femmes ménopausées :

a) Les femmes ménopausées de moins de 55 ans doivent avoir un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) documenté > 40 mUI/mL pour confirmer la ménopause.

Femmes en âge de procréer (WONCBP) et participantes avec des partenaires masculins vasectomisés :

a) Le WONCBP doit accepter de rester abstinent (évitement complet des rapports sexuels) ou les partenaires masculins des participants au WONCBP doivent porter un préservatif pour se protéger contre le transfert de l'intervention de l'étude par les fluides corporels pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose. d’intervention d’étude.

Participants masculins :

Les participants masculins doivent informer leurs partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP des exigences contraceptives du protocole et doivent adhérer à l'utilisation de la contraception avec leur partenaire.
Les participants masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par la femme. partenaire, pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins ayant des partenaires potentiellement ménopausés âgés de moins de 55 ans doivent utiliser des préservatifs à moins que le statut ménopausique de leur partenaire ait été confirmé par le niveau de FSH.
Les participants masculins dans des relations homosexuelles ou dans des relations avec WONCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports sexuels) ou d'utiliser un préservatif pour éviter l'exposition du partenaire à l'intervention de l'étude par l'éjaculat/liquide séminal pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

Critères d'éligibilité pour les sujets de la partie 2 atteints d'amylose systémique

Les sujets atteints d'amylose systémique sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Comprend les procédures de l'étude et peut donner un consentement éclairé signé
Homme ou femme ≥18 et ≤80 ans.
Score au mini-examen de l'état mental (MMSE) > 27 (sujets > 55 ans uniquement).

A un diagnostic confirmé d'AL, d'ATTR ou d'une autre forme d'amylose systémique, basé sur l'un des éléments suivants :

Une confirmation histologique avec une biopsie contenant des dépôts de matériau biréfringent vert pomme, congophilique ou autre coloration amyloïde (c'est-à-dire, thioflavine T ou bleu alcian sulfaté) avec immunohistochimie de confirmation, spectrométrie de masse ou identification d'une variante génétique amyloïdogène ;
Dépistage génétique avec présence d'une pathologie liée à l'amyloïde ; ou
Étude d'imagerie spécifique à l'amyloïde (par exemple, scintigraphie osseuse et échocardiogramme/CMR compatibles avec l'amyloïde cardiaque ATTR).
Les sujets atteints d'amylose systémique AL doivent avoir obtenu une très bonne réponse hématologique partielle (VGPR) ou une réponse complète (RC) sur la base de leur évaluation la plus récente (par exemple, différence des chaînes légères libres <40 mg/L) et dans les 12 mois suivant le dépistage et peut recevoir du daratumumab d’entretien.
Les sujets atteints d'amylose systémique ATTR peuvent recevoir un silencieux TTR (par exemple, inotersen, vutrisiran ou patisiran) ou un stabilisant (par exemple, tafamadis ou diflunisal), mais pas les deux.

Femmes en âge de procréer (WOCBP) :

WOCBP doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
Ne doit pas allaiter, allaiter ou planifier une grossesse pendant la période d'étude.
Les WOCBP qui ne sont pas exclusivement dans des relations homosexuelles doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par le partenaire féminine, pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.

Femmes en âge de procréer (WONCBP) et participantes avec des partenaires masculins vasectomisés :

Le WONCBP doit accepter de rester abstinent (évitement complet des rapports sexuels) ou les partenaires masculins des participants au WONCBP doivent porter un préservatif pour se protéger contre le transfert de l'intervention de l'étude par les fluides corporels pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose de l'étude. intervention.
Les femmes ménopausées doivent avoir un taux sérique de FSH documenté > 40 mUI/mL lors du dépistage pour confirmer la ménopause.

Participants masculins :

Les participants masculins doivent informer leurs partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP des exigences contraceptives du protocole et doivent adhérer à l'utilisation de la contraception avec leur partenaire.
Les participants masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par la femme. partenaire, pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins dans des relations homosexuelles ou dans des relations avec WONCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports sexuels) ou d'utiliser un préservatif pour éviter l'exposition du partenaire à l'intervention de l'étude par l'éjaculat/le liquide séminal pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

Critères d'éligibilité pour les sujets de la partie 3 atteints d'amylose systémique

Les sujets atteints d'amylose systémique sont éligibles pour être inclus dans l'étude uniquement si tous les critères suivants s'appliquent :

Comprend les procédures de l'étude et peut donner un consentement éclairé signé.
Homme ou femme ≥18 et ≤85 ans.
A un diagnostic confirmé de cardiomyopathie ATTR (ATTR-CM), d'AL ou d'une autre forme d'amylose systémique
Preuve d’imagerie de dépôts amyloïdes dans les organes.
Pour les sujets atteints de cardiomyopathie ATTR, des tests génétiques confirmant l'ATTR de type sauvage ou l'identification d'un variant génétique amyloïdogène sont nécessaires. Si aucun test génétique n’a été effectué avant le dépistage, le test peut alors être demandé pendant le dépistage.
Les sujets atteints de cardiomyopathie ATTR peuvent recevoir un silencieux TTR (par exemple, inotersen, vutrisiran ou patisiran) ou un stabilisant (par exemple, tafamadis ou diflunisal), mais pas les deux.

Les sujets atteints d'amylose systémique AL peuvent recevoir du daratumumab d'entretien et doivent avoir

A obtenu une très bonne réponse hématologique partielle (VGPR) ou une réponse complète (RC) sur la base de leur évaluation la plus récente (par exemple, différence des chaînes légères libres <40 mg/L) dans les 12 mois suivant le dépistage ou
A obtenu une réponse hématologique partielle, est dans un état stable (défini comme > 6 mois sans progression clonale ou amyloïdotique des organes), ne reçoit pas de thérapie dirigée par plasmocytes (PCD) et ne devrait pas nécessiter de thérapie PCD pendant la durée de l'étude.

Femmes en âge de procréer (WOCBP) :

WOCBP doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude.
Ne doit pas allaiter, allaiter ou planifier une grossesse pendant la période d'étude.
Les WOCBP qui ne sont pas exclusivement dans des relations homosexuelles doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par le partenaire féminine, pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.

Femmes en âge de procréer (WONCBP) et participantes avec des partenaires masculins vasectomisés :

Le WONCBP doit accepter de rester abstinent (évitement complet des rapports sexuels) ou les partenaires masculins des participants au WONCBP doivent porter un préservatif pour se protéger contre le transfert de l'intervention de l'étude par les fluides corporels pendant la période de traitement et pendant au moins 105 jours après la dernière dose de l'étude. intervention.
Les femmes ménopausées doivent avoir un taux sérique de FSH documenté > 40 mUI/mL lors du dépistage pour confirmer la ménopause.

Participants masculins :

Les participants masculins doivent informer leurs partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP des exigences contraceptives du protocole et doivent adhérer à l'utilisation de la contraception avec leur partenaire.
Les participants masculins avec des partenaires sexuelles féminines qui sont WOCBP doivent accepter de rester abstinents (éviter complètement les rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, définies comme l'utilisation d'un préservatif par le partenaire masculin combinée à l'utilisation d'une méthode de contraception très efficace par la femme. partenaire, pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant au moins 165 jours après la dernière dose d'intervention à l'étude.
Les participants masculins dans des relations homosexuelles ou dans des relations avec WONCBP doivent accepter de rester abstinents (évitement complet des rapports sexuels) ou d'utiliser un préservatif pour éviter l'exposition du partenaire à l'intervention de l'étude par l'éjaculat/liquide séminal pendant la période de traitement et pendant au moins 165 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

parrainer: Attralus, Inc.

contacts: Scott Stephens, inf., 3212287400, [email protected]

emplacements des centres d'essai : États-Unis, Australie

• États-Unis, Kansas
  Centre cardiaque et vasculaire du Midwest
  Vasvi Singh, Dr, [email protected]
  
  
• États-Unis, Maryland
  Johns Hopkins
  Joban Vaishnav, Dr, [email protected]
  
  
• États-Unis, Ohio
  Cleveland Clinic
  Mazen Hanna, Dr. [email protected]
  
  
• États-Unis, Oregon
  OHSU (Université de la santé et des sciences de l'Oregon)
  Ahmad Masri, Dr. [email protected]
  
  
• États-Unis, Pennsylvanie
  Centre médical Penn Presbyterian
  Brian Drachman, Dr, [email protected]
  
  
• Australie, Queensland
  Hôpital Princesse Alexandra
  Dr Dariusz Korczyk
  
  
• Australie, Queensland
  Q-Pharm Pty Ltd
  Ami de Richard
  
  
• Australie, Australie du Sud
  Centre médical Flinders
  Joseph Selvanayagam
  
  
• Australie, Victoria
  Hôpital Box Hill
  Simon Gibbs
  
  
• Australie, Australie occidentale
  Hôpital royal de Perth
  Graham Hillis