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Littérature scientifique et textes d'éducation des patients
Stabilisation de la transthyrétine par AG10 dans la cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine symptomatique
la source: Journal de l'American College of Cardiology
année: 2019
auteurs: Juge DP, Heitner SB, Falk RH, Maurer MS, Shah SJ, Witteles RM, Grogan M, Selby VN, Jacoby D, Hanna M, Nativi-Nicolau J, Patel J, Rao S, Sinha U, Turtle CW, Fox JC.
résumé / résumé:Contexte:
L'amylose à transthyrétine (TTR) est une maladie sous-diagnostiquée causée par la déstabilisation du TTR due à des mutations pathogènes ou au vieillissement. Les mutations pathogènes et protectrices éclairent les mécanismes de la maladie et les interventions potentielles. AG10 est un stabilisateur sélectif de TTR oral en cours de développement pour la cardiomyopathie à transthyrétine amyloïdose (ATTR-CM) qui imite une mutation TTR protectrice.
Objectifs :
Cette étude randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo a évalué l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de l'AG10 chez des patients ATTR-CM souffrant d'insuffisance cardiaque chronique symptomatique.
Méthodologie:
ATTR-CM, les sujets de classe fonctionnelle II à III de la New York Heart Association (n = 49, mutants ou de type sauvage) ont été randomisés 1: 1: 1 à AG10 400 mg, AG10 800 mg ou un placebo deux fois par jour pendant 28 jours. L'innocuité et la tolérabilité ont été évaluées par des critères cliniques et de laboratoire. Les taux plasmatiques d'AG10 ont été mesurés. La stabilité du TTR a été évaluée par des modifications de la TTR sérique et 2 tests ex vivo établis (exclusion de sonde fluorescente et transfert Western).
Résultats:
Le traitement par AG10 a été bien toléré, a atteint les concentrations plasmatiques cibles et a démontré une stabilisation presque complète du TTR. La stabilisation du TTR était plus complète et moins variable à la dose la plus élevée avec une stabilisation par exclusion de sonde fluorescente de 92 ± 10% (moyenne ± ET) au creux et 96 ± 9% au pic (p <10−12 par rapport au placebo). Le TTR sérique moyen a augmenté de 36 ± 21% et 51 ± 38% à 400 et 800 mg, respectivement (p <0.0001 par rapport au placebo). La TTR sérique de base chez les sujets traités était inférieure à la normale chez 80% des mutants et 33% des sujets de type sauvage. Le traitement AG10 a rétabli la TTR sérique à la plage normale chez tous les sujets.
Conclusions:
AG10 a le potentiel d'être un traitement sûr et efficace pour les patients atteints d'ATTR-CM. Un essai de phase 3 est en cours. (Étude d'AG10 dans la cardiomyopathie amyloïde; NCT03458130).
DOI: 10.1016 / j.jacc.2019.03.012Lire Plus
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