la source: Le New England Journal of Medicine

année: 2018

auteurs: Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, Polydefkis M, Dyck PJ, Wang AK, Planté-Bordeneuve V, Barroso FA, Merlini G, Obici L, Scheinberg M, Brannagan TH 3rd, Litchy WJ, Whelan C, Drachman BM, Adams D, Heitner SB, Conceição I, Schmidt HH, Vita G, Campistol JM, Gamez J, Gorevic PD, Gane E, Shah AM, Solomon SD, Monia BP, Hughes SG, Kwoh TJ, McEvoy BW, Jung SW, Baker BF , Ackermann EJ, Gertz MA, Coelho T

résumé / résumé:

Contexte:

L'amylose héréditaire de la transthyrétine est causée par des variants pathogènes d'un seul nucléotide dans le gène codant pour la transthyrétine (TTR) qui induisent un mauvais repliement de la transthyrétine et un dépôt systémique d'amyloïde. L'accumulation progressive d'amyloïde entraîne un dysfonctionnement multiorganique et la mort. L'inotersen, un oligonucléotide antisens modifié par le 2'-O-méthoxyéthyle, inhibe la production hépatique de transthyrétine.

Méthodologie:

Nous avons mené une étude de phase 15 internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de 3 mois sur l'inotersen chez des adultes atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine de stade 1 (patient ambulatoire) ou de stade 2 (patient ambulatoire avec assistance) avec polyneuropathie. Les patients ont été répartis au hasard, dans un rapport de 2: 1, pour recevoir des injections sous-cutanées hebdomadaires d'inotersen (300 mg) ou d'un placebo. Les critères d'évaluation principaux étaient le changement du score d'altération neuropathique modifié + 7 (mNIS + 7; intervalle, -22.3 à 346.3, avec des scores plus élevés indiquant une fonction plus médiocre; changement cliniquement significatif minime, 2 points) et le changement du score sur le Questionnaire Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QOL-DN) rapporté par les patients (intervalle de -4 à 136, avec des scores plus élevés indiquant une moins bonne qualité de vie). Une diminution des scores indique une amélioration.

Résultats:

Un total de 172 patients (112 dans le groupe inotersen et 60 dans le groupe placebo) ont reçu au moins une dose d'un protocole d'essai, et 139 (81%) ont terminé la période d'intervention. Les deux évaluations primaires de l'efficacité ont favorisé l'inotersen: la différence de changement moyen des moindres carrés entre le départ et la semaine 66 entre les deux groupes (inotersen moins placebo) était de -19.7 points (intervalle de confiance [IC] à 95%, -26.4 à -13.0; P <0.001) pour le mNIS + 7 et -11.7 points (IC à 95%, -18.3 à -5.1; p <0.001) pour le score Norfolk QOL-DN. Ces améliorations étaient indépendantes du stade de la maladie, du type de mutation ou de la présence de cardiomyopathie. Il y a eu cinq décès dans le groupe inotersen et aucun dans le groupe placebo. Les événements indésirables graves les plus fréquents dans le groupe inotersen ont été la glomérulonéphrite (chez 3 patients [3%]) et la thrombocytopénie (chez 3 patients [3%]), avec un décès associé à l'un des cas de thrombocytopénie de grade 4. Par la suite, tous les patients ont reçu une surveillance renforcée.

Conclusions:

Inotersen a amélioré l'évolution de la maladie neurologique et la qualité de vie des patients atteints d'amylose héréditaire à transthyrétine. La thrombocytopénie et la glomérulonéphrite ont été gérées avec une surveillance renforcée.

organisation: Indiana University School of Medicine, États-Unis; Université fédérale de Rio de Janeiro, États-Unis; Harvard Medical School, États-Unis; Université Johns Hopkins, États-Unis; Mayo Clinic, États-Unis; Université de Californie, États-Unis; Université Paris Est, France; Institut de recherche neurologique Raúl Carrea, Argentine; Université de Pavie, Italie; Hôpital AACD (Association pour l'assistance aux enfants handicapés), Brésil; Columbia University Medical Center et Mount Sinai Medical Center, États-Unis; University College London-National Amyloidosis Centre, Royaume-Uni; Système de santé de l'Université de Pennsylvanie, États-Unis; Centre Hospitalière Universitaire Bicêtre, AP-HP, France; Université de la santé et des sciences de l'Oregon, États-Unis; Centro Hospitalar Lisboa Norte-Hospital de Santa Maria, Portugal; Centre hospitalier de Porto, Portugal; Universitätsklinikum Münster, Allemagne; Universitat de Barcelona, ​​Espagne; Hôpital Universitari Vall d'Hebron, Espagne; Auckland City Hospital, Nouvelle-Zélande; Ionis Pharmaceuticals, États-Unis

DOI: 10.1056 / NEJMoa1716793

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