Aperçu général de l'amylose cardiaque à transthyrétine et résumé des avis d'experts sur les tests présymptomatiques et la prise en charge des patients asymptomatiques, en mettant l'accent sur la transthyrétine V122I

Publié le: 26 février 2025

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2028

résumé

Abstract

L'amylose cardiaque à transthyrétine (TTR-CA) est une pathologie caractérisée par l'accumulation de la protéine transthyrétine (TTR) mal repliée dans le cœur, entraînant une cardiomyopathie restrictive. L'amylose à transthyrétine (TTR) a gagné en popularité ces dernières années en raison de son impact significatif sur la morbidité et la mortalité. Elle est généralement diagnostiquée dès l'apparition des symptômes d'insuffisance cardiaque. Cependant, grâce aux progrès de l'imagerie non invasive, un diagnostic précoce et précis de TTR-CA est désormais possible, permettant aux cliniciens de bénéficier des interventions thérapeutiques actuelles, plus efficaces lorsqu'elles sont initiées à un stade précoce de la maladie. De plus, les tests génétiques peuvent désormais aider les cliniciens à identifier les personnes asymptomatiques à risque de développer la maladie avant l'apparition des signes cliniques. Dans cette revue, nous présentons un aperçu général de la TTR-CA et résumons les avis d'experts sur les tests présymptomatiques et la prise en charge des patients asymptomatiques, en nous concentrant plus particulièrement sur la mutation V122I. Cet article vise à fournir aux cliniciens une meilleure compréhension du TTR-CA et des meilleures pratiques actuelles pour la prise en charge des patients asymptomatiques présentant cette prédisposition génétique.

Mots clés:

amylose cardiaquelien externe, s'ouvre dans un nouvel onglet; transthyrétine V122Ilien externe, s'ouvre dans un nouvel onglet; patients asymptomatiqueslien externe, s'ouvre dans un nouvel onglet; ATTRlien externe, s'ouvre dans un nouvel onglet

1. Introduction

L'amylose fait référence à un vaste syndrome clinique causé par des protéines précurseurs mal repliées qui s'agrègent en fibrilles amyloïdes et se déposent dans les tissus et les organes, altérant leur architecture interne et perturbant l'homéostasie [1]. L'amylose est classée en fonction de l'organe affecté et de la protéine précurseur impliquée, les trois types les plus courants étant les chaînes légères monoclonales (AL), la transthyrétine (TTR) et l'amyloïde A (AA) (Tableau 1) [1]. L'atteinte cardiaque dans l'amylose à transthyrétine (ATTR) est appelée amylose cardiaque à transthyrétine (TTR-CA) et se présente généralement comme une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (ICFEp) [1]. Le TTR-CA peut être acquis par l'accumulation et l'agrégation de TTR de type sauvage (wtTTR) ou par des mutations génétiques via un modèle héréditaire autosomique dominant (hTTR) [1].

L'une des variantes les plus courantes dans le monde, V122I, affecte 3 à 4 % de la population afro-américaine et constitue la mutation la plus courante responsable de l'hTTR-CA aux États-Unis (É.-U.) [2,3,4]. La variante V122I TTR a suscité un intérêt considérable dans la communauté médicale en raison de sa reconnaissance croissante comme cause fréquente d'insuffisance cardiaque et de son association notable avec la mortalité, en particulier chez les adultes afro-américains de plus de 50 ans [5,6,7,8,9,10]. La prise en charge clinique du TTR-CA a été transformée par les progrès des tests diagnostiques non invasifs et le développement d'agents pharmacologiques capables de ralentir le processus amyloïdogène, soulignant l'importance d'une détection et d'un diagnostic précoces et précis [11]. Avec l'utilisation croissante du dépistage génétique, de nombreux individus asymptomatiques porteurs du gène V122I du TTR-CA sont rencontrés. Actuellement, les données sur la prise en charge de ces individus, notamment sur la nécessité et la fréquence d'une surveillance active, sont rares. Dans cette revue, nous présentons la littérature actuelle sur ce sujet. De plus, nous fournissons un aperçu général du TTR-CA, en mettant l'accent sur les génotypes les plus courants.

2. TTR-Amylose cardiaque

2.1. Pathogénèse

La TTR-CA est une cardiomyopathie infiltrante progressive causée par le dépôt et l'accumulation de protéines TTR mal repliées dans le cœur [1]. La TTR est une protéine porteuse de 127 acides aminés principalement synthétisée dans le foie, et elle peut se désassembler en fibrilles amyloïdes à la suite du processus de vieillissement naturel (wtTTR) ou de mutations génétiques (hTTR) [1,12]. Le mécanisme précis sous-jacent au mauvais repliement des protéines TTR dans wtTTR reste incomplètement compris ; cependant, on pense que les processus liés à l'âge jouent probablement un rôle important dans la déstabilisation de la protéine [12,13].

En revanche, une mutation ponctuelle du gène TTR est responsable du repliement anormal des fibrilles amyloïdes dans la TTR humaine. Plus de 130 mutations ou variants différents ont été identifiés dans la littérature [14]. Ces mutations sont héritées selon un modèle autosomique dominant, chaque mutation entraînant un phénotype unique [12]. Les mutations les plus courantes observées dans hTTR-CA sont V122I, Val30Met et T60A [12]. Représentant 23 % de tous les cas d'ATTR, V122I est la mutation la plus courante responsable de l'hTTR-CA aux États-Unis [3]. V122I désigne spécifiquement une mutation ponctuelle du gène TTR qui entraîne la substitution de la valine par l'isoleucine en position 122 de la protéine TTR. À terme, le dépôt et l'accumulation de protéines TTR mal repliées dans le cœur, que ce soit par la protéine wtTTR ou hTTR, peuvent entraîner une baisse de la compliance cardiaque. Cela entraîne initialement un dysfonctionnement diastolique et peut finalement évoluer vers une diminution de la fonction systolique globale, souvent compliquée par des arythmies [12,15].

2.2. Manifestations cliniques

Aux États-Unis, le TTR-CA se présente classiquement avec des signes et symptômes d'insuffisance cardiaque (IC) chez les hommes, généralement dans leur cinquième ou sixième décennie de vie [16,17]. En général, la hTTR-CA présente une plus grande variabilité dans sa trajectoire clinique par rapport à la wtTTR-CA. La hTTR-CA peut se présenter principalement comme une cardiomyopathie, une neuropathie périphérique ou autonome, ou des caractéristiques cliniques mixtes, selon la mutation [2,15,18]. Les manifestations extracardiaques sont moins fréquentes dans le cas du wtTTR-CA [1]. L'étendue de l'atteinte cardiovasculaire est un déterminant critique de l'évolution de la maladie, avec une survie médiane estimée après diagnostic de 3.6 et 2.5 ans pour wtTTR-CA et hTTR-CA, respectivement [18,19].

Le TTR-CA a été diagnostiqué plus fréquemment chez les hommes que chez les femmes [17,20,21]. On pense que les femmes atteintes présentent des symptômes moins graves que les hommes et un taux de mortalité similaire à celui des non-porteuses [8,20,21] Cependant, une étude récente a montré que beaucoup plus de femmes recevaient un diagnostic de wtTTR-CA après leur décès, ce qui suggère que le wtTTR-CA n'est probablement pas aussi rare ou bénin chez les femmes qu'on le pensait autrefois [17]. Suite à cette étude, une vaste étude de cohorte nationale menée par Haring et al. a examiné la relation entre le statut de porteur du gène TTR V122I, les maladies cardiovasculaires (MCV) et la mortalité chez les femmes afro-américaines [7]. Le risque de MCV incluait l'IC, la maladie coronarienne (MC) et les décès par MCV. L'étude a révélé que les femmes afro-américaines porteuses du variant génétique V122I présentaient un risque significativement plus élevé de MCV et de mortalité toutes causes confondues que leurs homologues non porteuses [7]. Plus précisément, les femmes porteuses de plus de 60 ans présentaient un risque plus élevé de MCV, et celles porteuses de 65 ans et plus présentaient un risque plus élevé de mortalité toutes causes confondues par rapport à leurs homologues non porteuses. De plus, le risque augmentait avec l'âge [7].

2.2.1. TTR-CA de type sauvage

Le TTR-CA de type sauvage est le type le plus courant de TTR-CA, généralement diagnostiqué chez les hommes caucasiens âgés de 80 ans ; cependant, les symptômes peuvent apparaître au cours de la sixième décennie de la vie [17,18,22]. Bien qu'il soit difficile de le déterminer avec précision en raison de sous-diagnostics potentiels, la prévalence du wtTTR-CA est estimée à 25 % et 37 % chez les patients âgés de plus de 80 et 95 ans, respectivement [18]. Comparé au hTTR-CA, le wtTTR-CA présente moins de variabilité dans son évolution clinique, se présentant comme une HFpEF, la neuropathie périphérique et autonome étant moins fréquente et moins grave lorsqu'elle est présente [18]. Les symptômes cardiaques les plus fréquemment rapportés au moment du diagnostic comprennent la dyspnée signalée chez 67 % des patients, l'œdème chez 53 % et la fibrillation auriculaire chez 62 % [17]. Les anomalies du système de conduction sont plus fréquentes dans le cas du wtTTR-CA, les arythmies auriculaires étant identifiées chez 40 à 60 % des patients au moment du diagnostic et presque tous les patients présentant des arythmies auriculaires au cours de l'évolution naturelle de la maladie [18]. Les arythmies ventriculaires sont également fréquentes et nécessitent souvent un défibrillateur cardioverteur implantable (DCI) [22].

Les manifestations extracardiaques les plus fréquemment rapportées dans le cas de wtTTR-CA impliquent des complications du tissu ténosynovial, notamment le syndrome du canal carpien (SCC), la sténose du canal rachidien et la rupture du tendon du biceps brachial [1,19]. Un syndrome du canal carpien bilatéral a été signalé chez jusqu'à 39 % des patients au moment du diagnostic de TTR-CA et peut souvent être la première manifestation extracardiaque de TTR-CA, précédant les manifestations cardiaques jusqu'à 5 à 15 ans [17,23,24]. Comparativement à la population générale, l'incidence du syndrome du canal carpien chez les patients atteints de TTR-CA est significativement plus élevée (20.3 % contre 3.1 %) [25]. Les taux d'incidence standardisés du SCC étaient nettement plus élevés chez les hommes de plus de 80 ans atteints de TTR-CA, quelle que soit la forme, de type sauvage ou héréditaire [25]. De plus, la même étude a montré un risque accru de développer un TTR-CA sur une période de 5 à 9 ans chez les patients atteints de SCC [25].

Des résultats similaires ont été trouvés par Fosbøl et al., qui ont rapporté qu'en plus d'avoir un risque plus élevé d'amylose, les patients atteints de SCC avaient également un risque accru d'IC par rapport aux sujets témoins appariés [26]. De plus, les patients ayant des antécédents de syndrome du canal carpien et d'insuffisance cardiaque présentaient une mortalité à long terme plus élevée que les patients sans insuffisance cardiaque [26]. D'autres études ont également montré un lien potentiel entre le syndrome du canal carpien et une atteinte cardiovasculaire ultérieure. Une étude de Sperry et al. a montré qu'environ 10.2 % des hommes âgés de ≥ 50 ans et des femmes de ≥ 60 ans ayant subi une chirurgie du syndrome du canal carpien présentaient des traces d'amyloïde lors des biopsies synoviales [27]. De plus, 20 % de ces patients souffraient d'une amylose cardiaque non diagnostiquée auparavant [27].

Une autre étude analysant des patients 5 à 15 ans après une chirurgie du CTS a montré une prévalence de wtTTR-CA d'environ 4.8 % dans l'ensemble et de 8.8 % chez les hommes [28]. La prévalence masculine de wtTTR-CA était similaire à la prévalence des dépôts ténosynoviaux d'ATTR dans le ligament carpien au moment de la chirurgie du CTS (8.8 % contre 9.8 %) [28]. Comme le suggèrent les auteurs, la présence d'ATTR dans le ligament carpien chez les hommes au moment de la chirurgie du syndrome du canal carpien pourrait être un signe de développement futur d'une forme cliniquement significative de TTR-AC. Cependant, des études complémentaires sont nécessaires pour confirmer ce résultat [28].

2.2.2. TTR-CA héréditaire

La TTR-CA héréditaire présente une plus grande variabilité phénotypique que la TTR-CA sauvage, ce qui peut être attribué, au moins en partie, à la mutation génétique spécifique impliquée. Généralement, la TTR-CA h peut se manifester par une cardiomyopathie, une neuropathie périphérique ou autonome, ou une combinaison de ces caractéristiques [2,15,18]. La distribution de la mutation génétique sous-jacente associée à chaque phénotype hTTR varie considérablement selon les zones géographiques. Parmi les mutations observées dans hTTR-CA, les plus courantes sont V122I, Val30Met et T60A [12].

V122I (Valine en isoleucine en position 122) est la mutation la plus courante responsable de l'hTTR-CA aux États-Unis [3]. On l'observe presque exclusivement chez les individus d'origine ouest-africaine et elle touche 3.4 à 4 % des Afro-Américains [3,4]. Cela peut même être sous-estimé en raison des disparités en matière de soins de santé et du sous-diagnostic de l'amylose cardiaque, car ces patients sont sous-représentés dans le sud des États-Unis malgré une plus grande proportion d'Afro-Américains auto-identifiés [29,30].

Le V122I confère un phénotype similaire à celui observé avec le wtTTR-CA, avec un début de la maladie généralement observé à un âge plus précoce et généralement au plus tard dans la 7e décennie de la vie [2,5]. Bien que tous les porteurs du gène V122I de plus de 65 ans présentent une accumulation d'amyloïde myocardique à un certain degré, la gravité de cette accumulation dépend de facteurs inconnus et varie considérablement d'un individu à l'autre. Certains présentent une maladie cardiaque grave, tandis que d'autres présentent des symptômes légers, voire inexistants.12]. Comparativement aux personnes porteuses d'autres mutations courantes, les porteurs du gène V122I souffrent moins de complications neurologiques. Chez les personnes présentant une atteinte neurologique, le syndrome du canal carpien et la sténose spinale sont les manifestations les plus fréquentes [25]. En revanche, par rapport aux patients atteints de wtTTR-CA, les patients atteints de V122I hTTR-CA présentaient davantage de symptômes neurologiques, notamment des douleurs neuropathiques et des picotements, ainsi que des troubles de la marche plus importants [1,2].

Le TTR-CA V122I, comme les autres hTTR-CA, présente une pénétrance clinique variable selon l'âge. Dans une étude de cohorte transversale menée par Damrauer et al., 51 des 116 porteurs du gène TTRV122I (44 %) présentaient une insuffisance cardiaque clinique ou une amylose cardiaque [6]. La prévalence de l'IC ou de la cardiomyopathie a augmenté jusqu'à 70 % et 100 % chez les patients de plus de 70 et 80 ans, respectivement. Comparativement aux non-porteurs, il a été observé que les jeunes hommes (< 45 ans) porteurs du gène TTR V122I présentaient des taux plus élevés d'hypertrophie ventriculaire gauche (VG) et un épaississement plus important de la paroi septale interventriculaire à l'échocardiographie transthoracique (ETT) avant la manifestation manifeste de la maladie [6]. Outre l'insuffisance cardiaque, la mortalité serait également associée à l'âge chez les porteurs du gène V122I. L'analyse des données de l'étude ARIC (Atherosclerosis Risk in Communities) a révélé que les porteurs du gène V122I de la TTR, âgés en moyenne de 50 à 52 ans, présentaient un risque accru de développer une IC, mais aucune différence significative de mortalité n'a été constatée entre les porteurs et les non-porteurs [8]. Cependant, lors de l'analyse des données d'une population étudiée dont l'âge moyen était de 62 ans, l'étude REGARDS (Geographic and Racial Differences in Stroke) a révélé une association entre le statut de porteur de V122I et une mortalité accrue [9].

La mutation du gène Val30Met (Valine en méthionine en position 30) est la mutation la plus courante trouvée dans le monde [30,31]. Cette mutation génétique particulière a été associée à une maladie à progression plus rapide [12]. Dans les zones d'endémie comme le Portugal, la Suède et le Japon, l'âge d'apparition est généralement inférieur à 50 ans et se manifeste par une polyneuropathie sensorimotrice avec atteinte autonome. En cas d'atteinte cardiaque, elle se manifestera plus probablement par des troubles de la conduction. Val30Met existe une variante d'apparition tardive (> 50 ans) dans les zones non endémiques, caractérisée par une polyneuropathie lentement progressive, une déficience motrice plus sévère et une atteinte cardiaque se manifestant le plus souvent par une FECfp [18,29,32,33,34]. En termes de manifestations cardiaques, les anomalies du rythme sont plus fréquentes en cas d'apparition tardive qu'en cas d'apparition précoce, en plus d'avoir significativement plus d'anomalies sur l'électrocardiogramme (ECG) qui incluent des ondes Q pathologiques, des intervalles QRS augmentés et une épaisseur de paroi [35].

Le sous-type hTTR-CA Thr60Ala (thréonine à alanine en position 60) est originaire d'Irlande du Nord, où la fréquence des porteurs est d'environ 1 %. C'est également le sous-type le plus fréquent au Royaume-Uni et le deuxième aux États-Unis, avec des porteurs présents dans les Appalaches, l'État de New York et le Midwest.18,29]. Son apparition est tardive (> 60 ans), elle touche principalement les Caucasiens et présente une prédominance masculine, avec un rapport phénotypique de 2:1. La cardiomyopathie est la caractéristique prédominante du sous-type Thr60Ala, mais le système de conduction n'est généralement pas affecté.¹ Cependant, des phénotypes mixtes avec des degrés variables de neuropathie autonome et périphérique sont également courants [18,29,33,36].

2.3. Diagnostic

Outre les manifestations cliniques mentionnées ci-dessus, les examens biologiques initiaux peuvent être utiles pour identifier une amylose cardiaque, comme une protéinurie, qui peut s'accompagner ou non d'une élévation des taux sériques d'urée, de créatinine et de bilirubine chez les patients atteints d'insuffisance rénale et d'hépatopathie congestive. En revanche, des taux élevés de peptides natriurétiques et de troponines T et I ont été fréquemment rapportés chez ces patients [37,38].

D'autres examens de laboratoire initiaux comprennent l'électrophorèse des protéines sériques et urinaires (EPPE/EPUP) avec immunofixation, qui identifie les chaînes légères monoclonales dans l'amylose AL ; le dosage des chaînes légères libres sériques, qui détecte une production anormale de chaînes légères libres, essentielle pour distinguer l'amylose AL de l'ATTR ; et la phosphatase alcaline, dont le taux peut être élevé en cas d'atteinte hépatique, notamment dans l'amylose systémique. Ces examens de laboratoire initiaux, associés à l'imagerie avancée et à la biopsie tissulaire, si nécessaire, jouent un rôle crucial dans le diagnostic précoce de l'amylose.

L'électrocardiogramme est un autre examen non invasif, peu coûteux et utile, qui peut fournir des indices sur l'amylose cardiaque, notamment en présence d'autres manifestations cliniques. La fibrillation auriculaire est une arythmie fréquente chez les patients atteints d'amylose cardiaque, avec une prévalence d'environ 15 %, la plus élevée étant observée chez les patients atteints d'amylose ATTR totale (40 %) et une prévalence plus faible chez les patients atteints d'amylose ATTR humaine (11 %) et d'amylose AL (9 %).39]. La caractéristique principale de l'amylose cardiaque est la discordance entre l'augmentation de l'épaisseur de la paroi ventriculaire gauche, généralement identifiée par échocardiographie, et la tension QRS, qui est souvent réduite [40]. Cependant, il est important de noter que cette caractéristique a une faible sensibilité et que la prévalence de la basse tension varie considérablement selon l'étiologie, avec une fréquence plus élevée chez les patients atteints d'amylose AL (60 %) que chez les patients atteints d'amylose ATTR (20 %) [40]. Ainsi, l'absence de faible voltage QRS n'exclut pas l'amylose cardiaque, en particulier chez les patients atteints d'amylose wtATTR [40,41].

Parmi les patients atteints d'amylose wtATTR, 30 pour cent présentent des critères de tension pour une hypertrophie du ventricule gauche (HVG) ou un bloc de branche gauche, et 70 pour cent présentent des schémas de pseudo-infarctus ; les anomalies de conduction affectant le nœud sinusal et les systèmes His-Purkinje sont également fréquentes [42]. Ainsi, la présence d'un bloc auriculo-ventriculaire chez un patient âgé présentant une hypertrophie ventriculaire gauche doit inciter à envisager une amylose cardiaque [42].

L'échocardiographie de suivi des taches (STE) pour évaluer la contrainte longitudinale globale maximale est apparue comme une technique quantitative pour l'évaluation précise de la fonction myocardique à l'aide d'une échocardiographie bidimensionnelle de routine [43,44]. Il fournit une quantification objective, indépendante de l'angle et sans Doppler, de la déformation myocardique et de la dynamique systolique du ventricule gauche. Les valeurs de contrainte normales rapportées se situent entre −18 et −22 % [43,44]. L'utilité du STE est apparue après qu'une réduction significative de la contrainte longitudinale globale a été constatée comme étant l'un des premiers marqueurs de l'amylose cardiaque et présente un modèle caractéristique d'épargne apicale relative de la contrainte longitudinale (Figure 1) [43,44].

Auteurs

Khalid Sawalha 1, *ORCID et Deya A. Alkhatib 2

Aperçu général de l'amylose cardiaque à transthyrétine et résumé des avis d'experts sur les tests présymptomatiques et la prise en charge des patients asymptomatiques, en particulier la transthyrétine V122I.