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Le rôle du domaine 3 de la gelsoline dans l'amylose familiale (type finlandais)

information clé

la source: Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique

année: 2019

auteurs: [ PubMed ] [ Cross Ref ] Zorgati H, Larsson M, Ren W, Sim IL, Gettemans J, Grimes JM, Li W, Robinson RC

résumé / résumé:

Dans la maladie de l'amylose familiale, de type finlandais (FAF), également connue sous le nom d'amylose AGel (AGel), le mécanisme par lequel des mutations ponctuelles dans la gelsoline, la protéine de séparation de l'actine régulée par le calcium, conduisent au clivage de la furine, n'est pas compris dans la protéine intacte. Ici, nous fournissons une caractérisation structurelle et biochimique des variants FAF. Les structures de cristallographie aux rayons X des gelsolines mutantes FAF démontrent que les mutations ne perturbent pas de manière significative les conformations sans calcium de la gelsoline. 
 

Les études de diffusion des rayons X aux petits angles (SAXS) indiquent que les mutants du site de liaison au calcium FAF sont plus lents à s'activer, alors que G167R est aussi efficace que le type sauvage. Des études de régulation de l'actine des gelsolines au pH de clivage de la furine (6.5) montrent que les gelsolines mutantes sont fonctionnelles, suggérant qu'elles adoptent également des conformations actives relativement normales.

La suppression des domaines de la gelsoline conduit à une sensibilisation au clivage de la furine et la liaison de nanocorps protège contre le clivage de la furine. Ces données indiquent une instabilité dans le deuxième domaine de la gelsoline (G2), car la perte ou le gain d'interactions stabilisatrices de G2 a un impact sur l'efficacité du clivage par la furine. Pour démontrer ce principe, nous avons conçu des mutations non FAF dans G3 qui perturbent l'interface G2-G3 dans la structure activée par le calcium. Ces mutants ont conduit à une augmentation du clivage de la furine.

Nous avons effectué des simulations de dynamique moléculaire (MD) sur les fragments FAF et non-FAF mutants G2-G3 de la gelsoline. Tous les mutants ont montré une augmentation de la distance entre les centres de masses des 2 domaines (G2 et G3). Puisque G3 couvre le site de clivage de la furine sur G2 dans la gelsoline activée par le calcium, cela suggère que la déstabilisation de cette interface est une étape critique dans le clivage.

organisation: Institut de biologie moléculaire et cellulaire, Agence pour la science, la technologie et la recherche, Singapour; Université nationale de Singapour, Singapour; Université de Nanjing, Chine; Institut de bioinformatique, Agence pour la science, la technologie et la recherche (A * STAR), Singapour; Université de Gand, Belgique; Université d'Oxford, Royaume-Uni; Diamond Light Source Ltd, Royaume-Uni; Institut Vidyasirimedhi de science et technologie, Thaïlande; Université d'Okayama, Japon

DOI: 10.1073 / pnas.1902189116

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