Vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone pour le traitement de l'amylose à chaînes légères récidivante ou réfractaire

numéro d'identification de l'étude : NCT04847453

condition: Amylose AL

statut: Recrutement

objectif:

Cet essai de phase I/Ia identifie la meilleure dose et les meilleurs effets secondaires du vénétoclax administré en association avec le citrate d'ixazomib et la dexaméthasone dans le traitement des patients atteints d'amylose à chaînes légères qui sont réapparues (en rechute) ou ne répondent pas au traitement (réfractaire) et qui ont un changement génétique anormal [translocation t(11;14)]. Le vénétoclax appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du lymphome à cellules B-2 (BCL-2). Il peut arrêter la croissance des cellules cancéreuses en bloquant Bcl-2, une protéine nécessaire à la survie des cellules cancéreuses. Le citrate d'ixazomib appartient à une classe de médicaments appelés inhibiteurs du protéasome. Cela agit en aidant à tuer les cellules cancéreuses. Les médicaments anti-inflammatoires tels que la dexaméthasone réduisent l'inflammation en diminuant la réponse immunitaire de l'organisme et sont utilisés avec d'autres médicaments dans le traitement de certains types de cancer. Un traitement combiné avec le vénétoclax, le citrate d'ixazomib et la dexaméthasone peut être efficace dans le traitement de l'amylose à chaînes légères récidivante ou réfractaire.

intervention: Collecte d'échantillons biologiques, aspiration et biopsie de moelle osseuse, tomodensitométrie, dexaméthasone, citrate d'ixazomib, imagerie par résonance magnétique, tomographie par émission de positrons, échographie transabdominale, vénétoclax, imagerie par rayons X

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04847453

dernière mise à jour: 22 février 2024

date de début: le 3 août 2022

achèvement estimée: 30 septembre 2024

dernière mise à jour: 22 janvier 2024

phase de développement : Phase 1

taille / inscription: 24

descriptif de l'étude : OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du vénétoclax, du MLN9708 (citrate d'ixazomib) et de la dexaméthasone lorsqu'ils sont utilisés en association.

II. Pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée de phase II (RP2D) de vénétoclax, de MLN9708 (citrate d'ixazomib) et de dexaméthasone lorsqu'ils sont utilisés en association.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Observer et enregistrer l’activité anti-tumorale. II. Pour obtenir une estimation préliminaire de l'activité anti-amylose à chaînes légères (AL), telle qu'évaluée par l'incidence de la réponse hématologique complète (CR) et de la réponse hématologique globale (réponse partielle [PR], très bonne réponse partielle [VGPR] et CR).

III. Estimer les taux de réponse spécifiques à un organe, parmi les patients atteints d'une maladie organique mesurable, à l'aide de critères standard.

IV. Pour estimer la survie sans progression.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Évaluer l'expression de BCL-2, BCL-XL et MCL-1 à la surface des plasmocytes de patients atteints d'AL.

II. Décrire le profil immunitaire dans le sang périphérique des patients atteints d'AL avant et pendant le traitement par vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone à plusieurs moments.

III. Estimer les taux de réponse hématologique à l'aide de la spectrométrie de masse pour détecter la persistance d'une protéine monoclonale dans le sérum et l'urine.

IV. Caractériser le génotype des plasmocytes CD138+ chez les patients atteints d'AL et t (11 ; 14) et comparer les résultats à ceux des patients atteints de myélome multiple et t (11 ; 14) comme rapporté dans des études antérieures.

V. Déterminer la présence d'une maladie résiduelle minimale par séquençage de nouvelle génération (NGS) chez les patients obtenant une RC hématologique.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude d'augmentation de dose de vénétoclax et de citrate d'ixazomib.

Les patients reçoivent du vénétoclax par voie orale (PO) une fois par jour (QD) les jours 1 à 28, du citrate d'ixazomib PO les jours 1, 8 et 15 et de la dexaméthasone PO les jours 1, 8, 15 et 22. Les cycles se répètent tous les 28 jours en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable. Les patients peuvent subir une imagerie aux rayons X et une échographie abdominale pendant le dépistage. Les patients subissent une biopsie et/ou une aspiration de la moelle osseuse ainsi qu'un prélèvement sanguin tout au long de l'étude. Les patients peuvent subir une tomodensitométrie (TDM) et/ou une imagerie par résonance magnétique (IRM) et/ou une tomographie par émission de positons (TEP) tout au long de l'étude.

Une fois le traitement de l'étude terminé, les patients sont suivis tous les 1 à 3 mois jusqu'à progression de la maladie ou décès.

résultats principaux :

• Incidence des événements indésirables
  La toxicité sera évaluée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0.
• Jusqu'à 30 jours
  Dose maximale tolérée
  Défini comme la dose pour laquelle l'estimation isotonique du taux de toxicité est la plus proche du taux de toxicité cible.
• Jusqu'à la fin du cycle 1
  Dose recommandée de phase 2 (RP2D)
  Sera basé sur l'évaluation des toxicités au cours du cycle 1 qui répondent aux critères de toxicités dose-limitantes (DLT).
• Jusqu'à la fin du cycle 1
  

résultats secondaires :

• Taux de réponse global (réponse hématologique complète)
  Après les cycles 3, 6, 9 et 12, et tous les 6 mois par la suite jusqu'à 2.5 ans

Critère d'intégration:

Critère d'intégration:

Amylose systémique anti-chaîne légère (AL) prouvée histologiquement par une coloration positive au rouge Congo avec biréfringence verte en microscopie à lumière polarisée et par la preuve d'une maladie clonale mesurable nécessitant un traitement actif. Un trouble sous-jacent des plasmocytes peut être identifié par l'un des éléments suivants : plasmocytes clonaux dans la moelle osseuse (BM), protéine monoclonale dans le sérum ou l'urine, ou rapport anormal des chaînes légères libres. Pour les patients afro-américains ou de sexe masculin >= 70 ans présentant une atteinte cardiaque isolée, une spectrométrie de masse doit être réalisée pour confirmer le sous-typage.
Présence de t(11;14) par hybridation in situ par fluorescence (FISH) sur une biopsie de moelle osseuse, soit confirmée lors du dépistage, soit documentée par une biopsie préalable
Le patient a besoin d'un traitement, tel que déterminé par le médecin traitant, après au moins une ligne de traitement (aucune limite sur le nombre de traitements antérieurs)
Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du vénétoclax en association avec le MLN9708 (citrate d'ixazomib) et la dexaméthasone chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
Leucocytes >= 3,000 XNUMX/mcL
Nombre absolu de neutrophiles >= 1,000 1/mcL. Le dépistage du nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être indépendant du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes/macrophages (G-CSF et GM-CSF) pendant au moins 2 semaine et du G-CSF pégylé pendant au moins XNUMX semaines.
Plaquettes >= 75,000 2/mcL. Les transfusions de plaquettes destinées à aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les XNUMX semaines précédant l'inscription à l'étude.
Bilirubine totale = < 1.5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
Créatinine Clairance calculée >= 15 mL/min à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai

Amylose AL Risque cardiaque de stade I, II ou IIIa basé sur la modification européenne de 2013 de la norme Mayo Clinic Staging de 2004 chez les patients présentant une atteinte cardiaque avancée (Dispenzieri et al., 2004 ; Wechalekar et al., 2013)

Système de classification défini par : seuil de NT-proBNP < 332 pg/mL et seuil de troponine I < 0.10 ng/mL (en l'absence de troponine T, une troponine I >= 0.1 ng/mL peut être utilisée) comme seuils pour les stades I, II et III ; NT-proBNP < 8500 XNUMX pg/ml pour le stade IIIa

Stade I, tous deux sous le seuil ;

Stade I : Zéro marqueur au-dessus du seuil : NT-proBNP < 332 ng/L ET troponine T (TnT) = < 0.035 ng/mL ; NT-proBNP < 332 ng/L ET TnI =< 0.1 ng/mL

Stade II, troponine ou NT-proBNP (mais pas les deux) au-delà du seuil ;

Stade II : un marqueur au-dessus du seuil : NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnT >= 0.035 ng/mL ; NT-proBNP >= 332 ng/L OU TnI >= 0.1 ng/mL
Stade III, tous deux au-dessus du seuil ;

Stade IIIa, tous deux au-dessus du seuil mais NT-proBNP =< 8500 XNUMX pg/ml

Stade IIIa : Deux marqueurs au-dessus du seuil : NT-proBNP >= 332 ng/L MAIS =< 8,500 0.035 ng/L ET TnT >= 332 ng/mL ; NT-proBNP >= 8,500 ng/L MAIS =< 0.1 XNUMX ng/L ET TnI >= XNUMX ng/mL
Stade IIIb : Deux marqueurs au-dessus du seuil : NT-proBNP > 8,500 0.035 ng/L ET TnT >= 8,500 ng/mL ; NT-proBNP > 0.1 XNUMX ng/L ET TnI >= XNUMX ng/mL
Espérance de vie >= 3 mois
Charge de plasmocytes =< 60 %
Absence de lésions osseuses et d'autres maladies des organes cibles compatibles avec un myélome multiple (les patients présentant une charge de plasmocytes comprise entre 10 et 60 % sans maladie des organes cibles peuvent être inclus)
Maladie mesurable de l'amylose AL telle que définie par au moins un des éléments suivants : 1) protéine monoclonale sérique ou urinaire >= 500 mg/dL par électrophorèse des protéines, ou 2) chaîne légère libre sérique >= 20 mg/L avec un kappa anormal : rapport lambda ou différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) >= 20 mg/L

On ne sait pas quels effets le MLN9708 (citrate d'ixazomib), le vénétoclax et la dexaméthasone ont sur la grossesse humaine ou sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Par conséquent, les patientes participant à cette étude devraient éviter de tomber enceintes et les patients de sexe masculin devraient éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement à l'étude, comme spécifié ci-dessous.

Les patientes doivent répondre à l’un des critères suivants :

Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
Chirurgicalement stérile, ou
Si elles sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Les patients de sexe masculin, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après une vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
Fraction d'éjection ventriculaire gauche >= 35 % par échocardiogramme.
Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les participants ayant une capacité de décision altérée (IDMC) qui disposent d'un représentant légalement autorisé (LAR) et/ou d'un membre de leur famille seront également éligibles.

critère d'exclusion: Critères:

Patientes ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude. Si le champ de radiothérapie concerné est petit, un intervalle de 7 jours sera considéré comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration du MLN9708 (citrate d'ixazomib).
Patientes ayant reçu une thérapie cellulaire anti-plasma dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude
Patientes qui ne se sont pas remis des effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
Patientes qui reçoivent d'autres agents expérimentaux, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai
Patientes présentant une atteinte du système nerveux central
Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vénétoclax, au MLN9708 (citrate d'ixazomib) (y compris le bore ou les produits contenant du bore) ou à la dexaméthasone
Inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A (par exemple, érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), ou inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampine, millepertuis) ou inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, étavirine). ) devrait être évité
Le vénétoclax doit être administré avec prudence avec des substrats ou des inhibiteurs de la glycoprotéine P (P-gp).
Patientes présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter : une infection grave ou systémique en cours ou active (dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude), une infection active par le virus de l'hépatite B ou C, l'hypertension, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque. , ou infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois)
Patientes souffrant de maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
Les patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage sont exclues de cette étude car MLN9708 (citrate d'ixazomib) est un inhibiteur du protéasome avec un potentiel d'effets létaux pour l'embryon et un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables dans nourrissons allaités secondairement au traitement de la mère par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant qu'elles prennent MLN9708 (citrate d'ixazomib) et jusqu'à ce que 90 jours se soient écoulés depuis leur dernière dose. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
Maladie gastro-intestinale ou procédure gastro-intestinale connue pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708 (citrate d'ixazomib), y compris des difficultés à avaler.
Neuropathie périphérique >= grade 3 ou grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
Patientes ayant déjà été traités par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Patientes ayant déjà reçu un traitement par vénétoclax
Patientes sans maladie mesurable par chaîne légère libre sérique, pic M sérique ou protéine monoclonale urinaire
Patientes classés III/IV par la New York Heart Association. Patientes atteints d'amylose cardiaque avancée, stade Mayo IIIB basé sur la modification européenne de la norme Mayo Clinic Staging de 2004 chez les patients présentant une atteinte cardiaque avancée avec NT-Pro BNP > 8500 2013 pg/mL (Wechalekar et al., XNUMX)
Patientes présentant une diarrhée de grade 3 ou pire

parrainer: Institut national du cancer (NCI)

les enquêteurs: Michael A Rosenzweig,City Of Hope Comprehensive Cancer Center AJO

emplacements des centres d'essai :

• États-Unis, Californie
  Centre de cancérologie complet City of Hope AJO
  Michael A. Rosenzweig, [email protected]
  
  
• États-Unis, Californie
  Centre complet de cancérologie de la ville de Hope
  Contact public du site, 800-826-4673, [email protected]
  
  
• États-Unis, Californie
  Centre de cancérologie Davis de l'Université de Californie
  Contact public du site, 916-734-3089
  
  
• États-Unis, Géorgie
  Hôpital universitaire Emory/Institut du cancer Winship
  Contact public du site, 404-778-1868
  
  
• États-Unis, Maryland
  Université Johns Hopkins/Centre de lutte contre le cancer Sidney Kimmel
  Contact public du site, 410-955-8804, [email protected]
  
  
• États-Unis, Massachusetts
  Boston Medical Center
  Contact public du site, 617-638-8265
  
  
• États-Unis, Massachusetts
  Institut du cancer Dana-Farber
  Contact public du site, 877-442-3324
  
  
• États-Unis, New York
  Centre médical Montefiore-Campus Einstein
  Contact public du site, 718-379-6866, [email protected]
  
  
• États-Unis, New York
  Centre médical Montefiore-Hôpital Weiler
  
  
• États-Unis, New York
  Centre Médical Montefiore – Campus Moïse
  Contact public du site, 718-379-6866, [email protected]
  
  
• États-Unis, Ohio
  Centre de cancérologie complet de l'Université d'État de l'Ohio
  Contact public du site, 800-293-5066, [email protected]
  
  
• États-Unis, Pennsylvanie
  Institut du cancer de l'Université de Pittsburgh (UPCI)
  Contact public du site, 412-647-8073
  
  
• États-Unis, Utah
  Huntsman Cancer Institute/Université de l'Utah
  Contact public du site, 888-424-2100, [email protected]
  
  
• États-Unis, Virginie
  Centre de cancérologie de l'Université de Virginie
  Contact public du site, 434-243-6303, [email protected]
  
  
• États-Unis, Virginie
  Université du Commonwealth de Virginie/Centre de lutte contre le cancer Massey
  Contact public du site, [email protected]