Vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone pour le traitement de l'amylose à chaînes légères récidivante ou réfractaire | oneAMYLOIDOSISvoice
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recrutement

Vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone pour le traitement de l'amylose à chaînes légères récidivante ou réfractaire

information clé

numéro d'identification de l'étude : NCT04847453

condition: Amylose AL

statut: Recrutement

objectif:

This phase I/Ia trial finds the best dose and side effects of venetoclax given in combination with ixazomib citrate and dexamethasone in treating patients with light chain amyloidosis that has come back (relapsed) or does not respond to treatment (refractory) and who have an abnormal genetic change [translocation t(11;14)]. Venetoclax is in a class of medications called B-cell lymphoma-2 (BCL-2) inhibitors. It may stop the growth of cancer cells by blocking Bcl-2, a protein needed for cancer cell survival. Ixazomib citrate is in a class of medications called proteasome inhibitors. It works by helping to kill cancer cells. Anti-inflammatory drugs such as dexamethasone reduce inflammation by lowering the body’s immune response and are used with other drugs in the treatment of some types of cancer. Combination therapy with venetoclax, ixazomib citrate and dexamethasone may be effective in treatment of relapsed or refractory light chain amyloidosis.

intervention: Biospecimen Collection, Bone Marrow Aspiration and Biopsy, Computed Tomography, Dexamethasone, Ixazomib Citrate, Magnetic Resonance Imaging, Positron Emission Tomography, Transabdominal Ultrasound, Venetoclax, X-Ray Imaging

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04847453

dernière mise à jour: 22 février 2024

détails de l'étude

date de début: 3 août 2022

achèvement estimée: 30 septembre 2024

dernière mise à jour: 22 janvier 2024

phase de développement : Phase 1

taille / inscription: 24

descriptif de l'étude : OBJECTIFS PRINCIPAUX:

I. Évaluer l'innocuité et la tolérabilité du vénétoclax, du MLN9708 (citrate d'ixazomib) et de la dexaméthasone lorsqu'ils sont utilisés en association.

II. Pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) et la dose recommandée de phase II (RP2D) de vénétoclax, de MLN9708 (citrate d'ixazomib) et de dexaméthasone lorsqu'ils sont utilisés en association.

OBJECTIFS SECONDAIRES :

I. Observer et enregistrer l’activité anti-tumorale. II. Pour obtenir une estimation préliminaire de l'activité anti-amylose à chaînes légères (AL), telle qu'évaluée par l'incidence de la réponse hématologique complète (CR) et de la réponse hématologique globale (réponse partielle [PR], très bonne réponse partielle [VGPR] et CR).

III. To estimate the organ-specific response rates, among patients with measurable organ disease, using standard criteria.

IV. To estimate progression free survival.

OBJECTIFS EXPLORATOIRES :

I. Évaluer l'expression de BCL-2, BCL-XL et MCL-1 à la surface des plasmocytes de patients atteints d'AL.

II. Décrire le profil immunitaire dans le sang périphérique des patients atteints d'AL avant et pendant le traitement par vénétoclax, MLN9708 (citrate d'ixazomib) et dexaméthasone à plusieurs moments.

III. Estimer les taux de réponse hématologique à l'aide de la spectrométrie de masse pour détecter la persistance d'une protéine monoclonale dans le sérum et l'urine.

IV. Caractériser le génotype des plasmocytes CD138+ chez les patients atteints d'AL et t (11 ; 14) et comparer les résultats à ceux des patients atteints de myélome multiple et t (11 ; 14) comme rapporté dans des études antérieures.

V. Déterminer la présence d'une maladie résiduelle minimale par séquençage de nouvelle génération (NGS) chez les patients obtenant une RC hématologique.

RÉSUMÉ : Il s'agit d'une étude d'augmentation de dose de vénétoclax et de citrate d'ixazomib.

Patientes receive venetoclax orally (PO) once daily (QD) on days 1-28, ixazomib citrate PO on days 1, 8 and 15, and dexamethasone PO on days 1, 8, 15 and 22. Cycles repeat every 28 days in the absence of disease progression or unacceptable toxicity. Patientes may undergo x-ray imaging and abdominal ultrasound during screening. Patientes undergo bone marrow biopsy and/or aspiration as well as blood sample collection throughout the study. Patientes may undergo computed tomography (CT) scans, and/or magnetic resonance imaging (MRI), and/or positron emission tomography (PET) scans throughout the study.

After completion of study treatment, patients are followed every 1-3 months until disease progression or death.

résultats principaux :

  • Incidence des événements indésirables
    La toxicité sera évaluée selon les critères de terminologie communs du National Cancer Institute pour les événements indésirables version 5.0.
  • Jusqu'à 30 jours
    Dose maximale tolérée
    Défini comme la dose pour laquelle l'estimation isotonique du taux de toxicité est la plus proche du taux de toxicité cible.
  • Jusqu'à la fin du cycle 1
    Dose recommandée de phase 2 (RP2D)
    Sera basé sur l'évaluation des toxicités au cours du cycle 1 qui répondent aux critères de toxicités dose-limitantes (DLT).
  • Jusqu'à la fin du cycle 1

résultats secondaires :

  • Taux de réponse global (réponse hématologique complète)
    Après les cycles 3, 6, 9 et 12, et tous les 6 mois par la suite jusqu'à 2.5 ans

Critère d'intégration:

• Âges éligibles : 18 ans et plus
• Sexes admissibles : tous
Critère d'intégration:

Histologically-proven systemic anti-light chain amyloidosis (AL) confirmed by positive Congo red staining with green birefringence on polarized light microscopy and evidence of a measurable clonal disease that requires active treatment. An underlying plasma cell disorder can be identified by one of the following: clonal plasma cells in the bone marrow (BM), monoclonal protein in the serum or urine, or abnormal free light chain ratio. For patients who are African-American or males >= 70 years with isolated cardiac involvement, mass spectrometry must be performed to confirm subtyping
Presence of t(11;14) by fluorescence in situ hybridization (FISH) on bone marrow biopsy, either confirmed at screening or documented with a prior biopsy
Patiente requires therapy, as determined by the treating physician, following at least one line of treatment (No limit on the number of prior treatments)
Âge >= 18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou sur les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation du vénétoclax en association avec le MLN9708 (citrate d'ixazomib) et la dexaméthasone chez les patients de < 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 60%)
Leucocytes >= 3,000 XNUMX/mcL
Nombre absolu de neutrophiles >= 1,000 1/mcL. Le dépistage du nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être indépendant du soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de granulocytes/macrophages (G-CSF et GM-CSF) pendant au moins 2 semaine et du G-CSF pégylé pendant au moins XNUMX semaines.
Plaquettes >= 75,000 2/mcL. Les transfusions de plaquettes destinées à aider les patients à répondre aux critères d'éligibilité ne sont pas autorisées dans les XNUMX semaines précédant l'inscription à l'étude.
Bilirubine totale = < 1.5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)
Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 3 x LSN institutionnelle
Creatinine Calculated clearance >= 15 mL/min using Cockcroft-Gault equation
Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
Les patients ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s’ils ont une charge virale VHC indétectable.
Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai

AL Amyloidosis Cardiac Risk stage I, II or IIIa disease based on the 2013 European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement (Dispenzieri et al., 2004; Wechalekar et al., 2013)

Staging system defined by: NT-proBNP cut off of < 332 pg/mL and troponin I cut-off of < 0.10 ng/mL (in the absence of troponin T, troponin I >= 0.1 ng/mL can be used) as thresholds for stages I, II and III; NT-proBNP < 8500 pg/ml for stage IIIa

Stade I, tous deux sous le seuil ;

Stage I: Zero markers above threshold: NT-proBNP < 332 ng/L AND troponin T (TnT) =< 0.035 ng/mL; NT-proBNP < 332 ng/L AND TnI =< 0.1 ng/mL

Stade II, troponine ou NT-proBNP (mais pas les deux) au-delà du seuil ;

Stage II: One marker above threshold: NT-proBNP >= 332 ng/L OR TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L OR TnI >= 0.1 ng/mL
Stade III, tous deux au-dessus du seuil ;

Stage IIIa, both over threshold but NT-proBNP =< 8500 pg/ml

Stage IIIa: Two markers above threshold: NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8,500 ng/L AND TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP >= 332 ng/L BUT =< 8,500 ng/L AND TnI >= 0.1 ng/mL
Stage IIIb: Two markers above threshold: NT-proBNP > 8,500 ng/L AND TnT >= 0.035 ng/mL; NT-proBNP > 8,500 ng/L AND TnI >= 0.1 ng/mL
Espérance de vie >= 3 mois
Charge de plasmocytes =< 60 %
Absence of bone lesions and other end organ disease consistent with multiple myeloma (patients with plasma cell burden between 10 and 60% without end organ disease can be included)
Maladie mesurable de l'amylose AL telle que définie par au moins un des éléments suivants : 1) protéine monoclonale sérique ou urinaire >= 500 mg/dL par électrophorèse des protéines, ou 2) chaîne légère libre sérique >= 20 mg/L avec un kappa anormal : rapport lambda ou différence entre les chaînes légères libres impliquées et non impliquées (dFLC) >= 20 mg/L

On ne sait pas quels effets le MLN9708 (citrate d'ixazomib), le vénétoclax et la dexaméthasone ont sur la grossesse humaine ou sur le développement de l'embryon ou du fœtus. Par conséquent, les patientes participant à cette étude devraient éviter de tomber enceintes et les patients de sexe masculin devraient éviter de féconder une partenaire féminine. Les patientes non stérilisées en âge de procréer et les patients de sexe masculin doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces pendant des périodes définies pendant et après le traitement à l'étude, comme spécifié ci-dessous.

Les patientes doivent répondre à l’un des critères suivants :

Postménopause depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou
Chirurgicalement stérile, ou
Si elles sont en âge de procréer, acceptez de pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)

Les patients de sexe masculin, même s'ils sont stérilisés chirurgicalement (c'est-à-dire après une vasectomie), doivent accepter l'un des éléments suivants :

Pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période de traitement à l'étude et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude, ou
Accepter de pratiquer une véritable abstinence, lorsque celle-ci est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. (L'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation pour la partenaire féminine] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.)
Left ventricular ejection fraction >= 35% by echocardiogram.
Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les participants ayant une capacité de décision altérée (IDMC) qui disposent d'un représentant légalement autorisé (LAR) et/ou d'un membre de leur famille seront également éligibles.

critère d'exclusion: Critères:

Patientes ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une radiothérapie dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude. Si le champ de radiothérapie concerné est petit, un intervalle de 7 jours sera considéré comme un intervalle suffisant entre le traitement et l'administration du MLN9708 (citrate d'ixazomib).
Patientes who have had anti-plasma cell therapy within 4 weeks (6 weeks for nitrosoureas or mitomycin C) prior to entering the study
Patientes qui ne se sont pas remis des effets indésirables dus à un traitement anticancéreux antérieur (c'est-à-dire qui présentent des toxicités résiduelles > grade 1), à l'exception de l'alopécie.
Patientes qui reçoivent d'autres agents expérimentaux, dans les 30 jours suivant le début de cet essai et pendant toute la durée de cet essai
Patientes présentant une atteinte du système nerveux central
Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au vénétoclax, au MLN9708 (citrate d'ixazomib) (y compris le bore ou les produits contenant du bore) ou à la dexaméthasone
Inhibiteurs forts ou modérés du CYP3A (par exemple, érythromycine, ciprofloxacine, diltiazem, fluconazole, vérapamil), ou inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, carbamazépine, phénytoïne, rifampine, millepertuis) ou inducteurs modérés du CYP3A (par exemple, bosentan, éfavirenz, étavirine). ) devrait être évité
Venetoclax should be administered using caution with substrates or inhibitors of P-glycoprotein (P-gp)
Patientes présentant une maladie intercurrente non contrôlée, y compris, sans s'y limiter : une infection grave ou systémique en cours ou active (dans les 14 jours précédant l'inscription à l'étude), une infection active par le virus de l'hépatite B ou C, l'hypertension, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque. , ou infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois)
Patientes souffrant de maladies psychiatriques/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
Les patientes qui allaitent ou qui ont un test de grossesse sérique positif pendant la période de dépistage sont exclues de cette étude car MLN9708 (citrate d'ixazomib) est un inhibiteur du protéasome avec un potentiel d'effets létaux pour l'embryon et un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables dans nourrissons allaités secondairement au traitement de la mère par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Les patientes doivent arrêter d'allaiter pendant qu'elles prennent MLN9708 (citrate d'ixazomib) et jusqu'à ce que 90 jours se soient écoulés depuis leur dernière dose. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude
Maladie gastro-intestinale ou procédure gastro-intestinale connue pouvant interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708 (citrate d'ixazomib), y compris des difficultés à avaler.
Neuropathie périphérique >= grade 3 ou grade 2 avec douleur à l'examen clinique pendant la période de dépistage
Patientes ayant déjà été traités par MLN9708 (citrate d'ixazomib). Patientes ayant déjà reçu un traitement par vénétoclax
Patientes sans maladie mesurable par chaîne légère libre sérique, pic M sérique ou protéine monoclonale urinaire
Patientes with New York Heart Association classification III/IV. Patientes with advanced cardiac amyloidosis, Mayo stage IIIB based on European Modification of the 2004 Standard Mayo Clinic Staging in patients with advanced cardiac involvement with NT-Pro BNP > 8500 pg/mL (Wechalekar et al., 2013)
Patientes présentant une diarrhée de grade 3 ou pire

parrainer: Institut national du cancer (NCI)

les enquêteurs: Michael A Rosenzweig,City Of Hope Comprehensive Cancer Center AJO

emplacements des centres d'essai :

  • États-Unis, Californie
    Centre de cancérologie complet City of Hope AJO
    Michael A. Rosenzweig, [email protected]

  • États-Unis, Californie
    Centre complet de cancérologie de la ville de Hope
    Site Public Contact, 800-826-4673, [email protected]

  • États-Unis, Californie
    Centre de cancérologie Davis de l'Université de Californie
    Site Public Contact, 916-734-3089

  • États-Unis, Géorgie
    Hôpital universitaire Emory/Institut du cancer Winship
    Site Public Contact, 404-778-1868

  • États-Unis, Maryland
    Université Johns Hopkins/Centre de lutte contre le cancer Sidney Kimmel
    Site Public Contact, 410-955-8804, [email protected]

  • États-Unis, Massachusetts
    Boston Medical Center
    Site Public Contact, 617-638-8265

  • États-Unis, Massachusetts
    Institut du cancer Dana-Farber
    Site Public Contact, 877-442-3324

  • États-Unis, New York
    Centre médical Montefiore-Campus Einstein
    Site Public Contact, 718-379-6866, [email protected]

  • États-Unis, New York
    Centre médical Montefiore-Hôpital Weiler

  • États-Unis, New York
    Centre Médical Montefiore – Campus Moïse
    Site Public Contact, 718-379-6866, [email protected]

  • États-Unis, Ohio
    Centre de cancérologie complet de l'Université d'État de l'Ohio
    Site Public Contact, 800-293-5066, [email protected]

  • États-Unis, Pennsylvanie
    Institut du cancer de l'Université de Pittsburgh (UPCI)
    Site Public Contact, 412-647-8073

  • États-Unis, Utah
    Huntsman Cancer Institute/Université de l'Utah
    Site Public Contact, 888-424-2100, [email protected]

  • États-Unis, Virginie
    Centre de cancérologie de l'Université de Virginie
    Site Public Contact, 434-243-6303, [email protected]

  • États-Unis, Virginie
    Université du Commonwealth de Virginie/Centre de lutte contre le cancer Massey
    Site Public Contact, [email protected]

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