Innocuité, efficacité et pharmacocinétique de Tafamidis chez les patients atteints d'amylose médiée par la transthyrétine après une transplantation cardiaque orthotopique

numéro d'identification de l'étude : NCT05489523

condition: Amylose cardiaque à transthyrétine

statut: Recrutement

L'amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR-CA) est une maladie évolutive sans relâche qui peut évoluer vers une insuffisance cardiaque terminale, auquel cas les thérapies récemment approuvées visant à inhiber la production de transthyrétine ou à stabiliser la structure n'apportent aucun avantage clinique. Pour des individus bien sélectionnés, la transplantation cardiaque constitue une excellente option thérapeutique pour améliorer la survie. Historiquement, la transplantation hépatique concomitante a été utilisée pour arrêter la progression des manifestations non cardiaques de l'amylose à transthyrétine (ATTR), en particulier chez les individus présentant des génotypes TTR associés à une neuropathie significative. Cependant, malgré cela, les patients continuent de présenter des manifestations non cardiaques progressives, notamment gastro-intestinales et neuropathiques, qui peuvent avoir une influence substantielle sur la morbidité post-transplantation cardiaque. La transplantation hépatique concomitante est également associée à une morbidité importante et son rôle thérapeutique futur est discutable avec les thérapies récemment établies pour l'ATTR. Par conséquent, il existe un besoin clair non satisfait de déterminer l’utilité et la sécurité des thérapies ciblées ATTR pour les patients ayant récemment subi une transplantation cardiaque pour ATTR-CA en phase terminale. L'hypothèse centrale de cette proposition est que chez les patients ayant reçu une transplantation cardiaque pour ATTR-CA en phase terminale, le traitement par tafamidis sera efficace et bien toléré. Nous visons à déterminer l'innocuité et l'efficacité du tafamidis chez les patients stables ayant subi une transplantation cardiaque ou combinée cœur/foie pour l'amylose cardiaque ATTR (de type sauvage ou variante). L'étude proposée sera un essai clinique d'intervention à un seul bras avec le tafamidis. En raison de l’efficacité du tafamidis pour la variante ATTR-CA et l’ATTR-CA de type sauvage, il n’existe aucun équilibre clinique pour un bras placebo avec comparateur inactif. Le critère d'évaluation principal de cette étude sera le changement en série des taux plasmatiques de transthyrétine (TTR) entre le départ et 12 mois à 3 mois d'intervalle. Les critères d'évaluation secondaires de cette étude comprendront des changements en série dans les évaluations de la neuropathie, les indices de masse corporelle modifiés, les événements indésirables spécifiques à la transplantation et la pharmacocinétique du tafamidis. Les observations de cette étude établiront le rôle de l'utilisation du tafamidis pour la gestion de l'ATTR chez les patients après transplantation pour ATTR-CA en phase terminale.

intervention: Tafamidis 61MG

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05489523

dernière mise à jour: 22 février 2024

date de début: 1 mai 2023

achèvement estimée: 30 avril 2025

dernière mise à jour: 18 novembre 2023

phase de développement : Phase 4

taille / inscription: 25

descriptif de l'étude : A. Objectif principal

Déterminer l'innocuité et l'efficacité du tafamidis chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque ou combinée cœur/foie pour l'amylose cardiaque ATTR (de type sauvage ou variante).

Hypothèse primaire. L'initiation du stabilisateur TTR, le tafamidis, après une transplantation cardiaque ou cœur/foie pour l'amylose cardiaque ATTR (maladie de type sauvage ou variante) sera associée à une augmentation des taux plasmatiques de transthyrétine pendant 12 mois de traitement.

B. Objectifs secondaires

Déterminer l'impact du tafamidis sur les évaluations de questionnaires en série qui quantifient et déterminent la gravité et les implications cliniques des déficiences neurologiques motrices, sensorielles et autonomes chez les participants de plus de 12 mois ayant subi une transplantation cardiaque.
Déterminer l'impact du tafamidis sur l'évaluation par questionnaire en série de la limitation de l'activité et de la participation sociale, de la dysautonomie et de l'état nutritionnel chez les participants de plus de 12 mois ayant subi une transplantation cardiaque.
Déterminer l'impact du tafamidis sur les événements indésirables liés à la transplantation chez les participants de plus de 12 mois ayant subi une transplantation cardiaque.
Établir la pharmacocinétique du tafamidis chez les participants ayant subi une transplantation cardiaque sur 12 mois.

C. Type/conception de l'étude

L'étude proposée sera un essai clinique d'intervention à un seul bras. En raison de l’efficacité observée du tafamidis et d’autres thérapies pour ATTRv et ATTRwt, il n’existe aucun équilibre clinique pour un bras placebo avec comparateur inactif.

D. Résultats attendus

À la fin de cet essai clinique, nous espérons établir l'efficacité et l'innocuité du tafamidis chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque pour ATTR-CA. De plus, nous espérons avoir montré que le tafamidis aura une pharmacocinétique prévisible et entraînera une amélioration des scores au questionnaire de polyneuropathie et de l'IMC. De tels résultats seraient importants, car ils justifieraient l’utilisation du tafamidis pour stopper la progression de l’ATTR chez les patients ayant subi une transplantation cardiaque pour un ATTR-CA avancé.

Concrètement, nous nous attendons à ce qui suit :

Tafamidis sera sûr et bien toléré dans la population post-greffe cardiaque, fournissant des données à l'appui de son utilisation en tant qu'agent thérapeutique pour arrêter la progression des manifestations extra cardiaques de l'amylose TTR après HT pour l'ATTR-CA en phase terminale.
Les niveaux de TTR augmenteront par rapport au départ lors de la visite de 3 mois et resteront stables pendant le reste de la période d'étude. Cette augmentation du TTR sérique sera comparable à celle observée dans l'essai ATTR-ACT, reflétant la stabilisation du TTR et l'efficacité du traitement dans cette population de patients.
L'évaluation en série des questionnaires Norfolk-QoL-DN, COMPASS-31 et R-ODS démontrera une maladie stable à 12 mois, mesurée par les symptômes autonomes et la qualité de vie.
Il n'y aura pas d'augmentation, par rapport au départ, de l'incidence du rejet cellulaire aigu traité, du rejet médié par les anticorps, de l'infection active à CMV, de la vasculopathie d'allogreffe coronarienne ou du trouble lymphoprolifératif post-transplantation suite à un traitement concomitant de stabilisation du TTR par tafamidis.
La pharmacocinétique plasmatique de l'acide libre tafamidis dans la population post-HT sera similaire à celles observées dans des études antérieures sur des volontaires sains.

résultats principaux :

• Changement en série par rapport à la valeur initiale des taux plasmatiques de TTR à 12 mois
  Changement en série par rapport à la valeur initiale des taux plasmatiques de temps dans la plage thérapeutique (TTR) à 12 mois est mesuré à des intervalles de 3 mois. La stabilité du tétramère TTR est mesurée à l'aide d'un test immunoturbidimétrique. L’augmentation des taux plasmatiques de TTR indique la stabilité du tétramère du TTR.
• Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
  

résultats secondaires :

• Changement en série par rapport à la ligne de base dans le Norfolk QoL-DN à 12 mois
  Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
• Changement en série par rapport à la ligne de base dans l'échelle d'invalidité globale (R-ODS) construite par Rasch à 12 mois
  Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
• Changement en série par rapport à la ligne de base du score composite des symptômes autonomes (COMPASS-31) à 12 mois
  Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
• Changement en série par rapport à la valeur initiale de l'indice de masse corporelle modifié (mBMI) à 12 mois
  Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois
• Nombre d'événements indésirables spécifiques à la transplantation
  12 mois
• Nombre d'événements indésirables spécifiques à la transplantation hépatique ou rénale
  12 mois
• Concentration plasmatique de tafamidis à l'état d'équilibre chez les patients ayant subi une HT pour l'ATTR-CA terminale
  Base de référence, 3, 6, 9 et 12 mois

Critère d'intégration:

critère d'exclusion: Critères:

A déjà reçu de l'inotersen au cours des 180 derniers jours, du patisiran au cours des 90 derniers jours, du tafamidis au cours des 14 derniers jours ou du diflunisal au cours des 14 derniers jours.
Participation à un essai clinique pour les thérapies ciblées ATTR.
A un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≤ 15 ml/min/1.73 m2
A une amylose leptoméningée ou AL connue
A une maladie lymphoproliférative active post-greffe
À l'exclusion des cancers cutanés non mélanomateux, il s'agit d'une tumeur maligne active.
A une infection active par l'hépatite B, l'hépatite C, le virus de l'immunodéficience humaine ou le cytomégalovirus (CMV). Pour le CMV, le statut d'exposition du donneur/receveur et la maladie à CMV préalablement traitée avec des doses stables de thérapies antivirales ne sont pas exclus.
Présente un dysfonctionnement d'allogreffe cardiaque défini par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % par échocardiographie au cours des 3 derniers mois
A été traité pour un rejet aigu cellulaire ou médié par des anticorps au cours des 3 derniers mois
Possède des critères répondant à la nomenclature standardisée de la Société internationale pour la transplantation cardiaque et pulmonaire pour la vasculopathie coronarienne grave par allogreffe (« ISHLT CAV3 »).

parrainer: Université de Southwestern Medical Center

les enquêteurs: Justin Grodin, MD, UT Centre médical du sud-ouest

emplacements des centres d'essai : États-Unis

• États-Unis, Texas
  Centre médical UT Southwestern
  Amir Mehdizadeh, 214-648-4359, [email protected]