Exploration des biomarqueurs dans l'amylose héréditaire à transthyrétine

numéro d'identification de l'étude : NCT05929209

condition: Amylose transthyrétine héréditaire

statut: Recrutement

L'amylose héréditaire à transthyrétine (ATTRv, v pour variante) est une maladie systémique grave et hétérogène due à des mutations du gène de la transthyrétine (TTR).

La disponibilité de thérapies modificatrices de la maladie a conduit à un besoin urgent de disposer de biomarqueurs fiables capables d’évaluer la gravité clinique de la maladie et de surveiller l’efficacité du traitement pharmacologique. Dans le même temps, des marqueurs précoces de l’apparition clinique de l’amylose ATTRv chez les sujets présymptomatiques sont nécessaires pour permettre une initiation plus précoce du traitement anti-amyloïde.

Dans ce projet, les enquêteurs cherchent à atteindre trois objectifs principaux : identifier et valider les biomarqueurs de gravité de la maladie chez les patients symptomatiques ; établir des biomarqueurs d'apparition de la maladie de l'amylose ATTRv chez les sujets présymptomatiques ; explorer de nouveaux mécanismes pathogénétiques sous-jacents à ce trouble multisystémique, tels que le dysfonctionnement mitochondrial et la réponse immunitaire.

intervention: Évaluation des biomarqueurs de la maladie

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT05929209

dernière mise à jour: 31 décembre 2023

date de début: 1 mai 2023

achèvement estimée: 30 avril 2026

dernière mise à jour: 3 juillet 2023

phase de développement : Non applicable

taille / inscription: 80

descriptif de l'étude : L’amylose héréditaire à transthyrétine est une maladie systémique grave et hétérogène due à des mutations du gène de la transthyrétine (TTR). Ce trouble neurogénétique autosomique dominant se caractérise par une apparition à l'âge adulte avec une pénétrance variable et un dépôt extracellulaire d'amyloïde dans différents organes avec une implication prédominante du système nerveux périphérique (SNP) somatique et autonome.

Dans le même temps, le cœur, les reins, le système gastro-intestinal et les yeux sont fréquemment touchés, conduisant à une maladie multisystémique potentiellement mortelle avec une énorme variabilité clinique et son évolution, et la mort dans les 10 ans en moyenne. La prévalence de la maladie est très variable entre les pays endémiques et non endémiques et la prévalence mondiale varie de 5.526 38.468 à XNUMX XNUMX. Cependant, le nombre réel d’ATTRv pourrait même être plus élevé, compte tenu des diagnostics manquants et des porteurs présymptomatiques régulièrement suivis dans chaque centre. Les dernières années ont été caractérisées par un changement significatif dans la gestion des maladies dû à une connaissance plus approfondie des corrélations phénotype-génotype et surtout à la disponibilité de thérapies modificatrices de la maladie (DMT). Cela soulève le besoin de biomarqueurs fiables de la maladie, afin de surveiller l’efficacité du traitement pharmacologique et la progression de la maladie, mais également d’identifier l’apparition de la maladie chez les porteurs présymptomatiques de variantes pathogènes du gène TTR.

Bien que d'énormes progrès aient été réalisés dans le diagnostic et le traitement de l'ATTRv, les progrès dans l'identification de biomarqueurs utiles pour évaluer la gravité de la maladie et l'efficacité des approches pharmacologiques n'ont pas été parallèles jusqu'à présent. Une fois le diagnostic moléculaire établi, les patients ATTRv sont évalués dans la pratique clinique et dans les essais cliniques à travers des échelles cliniques telles que le système de stadification de la polyneuropathie amyloïde familiale (FAP), le score de polyneuropathie handicap (PND), le score de déficience neuropathique (NIS) et son sous-ensemble, le score NIS des membres inférieurs (NIS-LL) et le questionnaire Norfolk Quality of Life-Diabetic Neuropathy (QoL-DN). Cependant, ces échelles purement cliniques ne détectent un changement que lorsque les patients ont déjà progressé cliniquement. Il serait souhaitable de disposer de mesures de résultats afin de traiter efficacement les patients présymptomatiques présentant un risque élevé d'aggravation clinique future.

En outre, l’étude de l’implication extraneurologique dans l’ATTRv peut aider à identifier les biomarqueurs de la gravité de la maladie et à faire la lumière sur de nouvelles voies pathogénétiques générales et spécifiques en plus de celles déjà connues. Dans ce contexte, la chaîne légère des neurofilaments (NfL), une protéine cytoplasmique neuronale fortement exprimée dans les axones myélinisés de gros calibre, est apparue comme un bon candidat comme biomarqueur de la maladie dans l'ATTRv, suggérant un rôle clé dans la surveillance de la progression de la maladie.

Fournissant des informations sur les petites fibres somatiques et autonomes, la biopsie cutanée apparaît comme un examen peu invasif capable de révéler des modifications pathologiques plusieurs années avant l'apparition des symptômes. Le muscle squelettique peut être secondairement impliqué dans l’amylose ATTRv, comme déjà décrit pour d’autres neuropathies héréditaires. Dans ce contexte, l’IRM musculaire peut représenter un outil utile pour évaluer l’évolution de la pathologie.

L'objectif principal de notre étude est la définition et la validation de biomarqueurs de gravité de la maladie chez les patients symptomatiques, capables de décrire l'histoire naturelle de la maladie et de surveiller l'efficacité des traitements médicamenteux actuellement disponibles ou à évaluer dans de futurs essais cliniques. Dans le même temps, les enquêteurs visent à identifier des critères mesurables capables d'identifier précocement l'apparition de la maladie chez les sujets présymptomatiques. Enfin, les enquêteurs exploreront de nouveaux mécanismes potentiellement pathogénétiques associés à ATTRv, tels que le dysfonctionnement mitochondrial et le rôle de l'inflammation afin d'identifier une justification pour de futures stratégies thérapeutiques innovantes.

résultats principaux :

• Biomarqueurs de maladies circulantes dans l’amylose ATTRv
  Validation des biomarqueurs sériques de la maladie (DJ-1, cystatine C, calbindine, uromoduline, GDF-15 et NfL) chez les patients atteints d'ATTRv (évaluation de base). Changement par rapport à la valeur initiale des taux sériques des biomarqueurs de la maladie (DJ-1, cystatine C, calbindine, uromoduline, GDF-15 et NfL) à différents moments jusqu'à la semaine 96.
• Base de référence, semaines 24, 48, 72, 96
  Biomarqueurs neuropathologiques dans l'amylose ATTRv
  Évaluation de base de la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENFD). Changement par rapport à la valeur initiale de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD) à la semaine 96.
• Référence, semaine 96
  Biomarqueurs radiologiques (IRM musculaire) dans l'amylose ATTRv
  Évaluation de base du score total d'infiltration graisseuse et des séquences STIR. Changement par rapport à la valeur initiale du score d'infiltration graisseuse totale et des séquences STIR à la semaine 96.
• Référence, semaine 96
  Biomarqueurs des maladies circulantes chez les individus présymptomatiques
  Changement par rapport à la valeur initiale des taux sériques des biomarqueurs de la maladie (DJ-1, cystatine C, calbindine, uromoduline, GDF-15 et NfL) à différents moments jusqu'à la semaine 96.
• Base de référence, semaines 24, 48, 72, 96
  Biomarqueurs neuropathologiques chez les individus présymptomatiques
  Évaluation de base de la densité des fibres nerveuses intraépidermiques (IENFD). Changement par rapport à la valeur initiale de la densité des fibres nerveuses intra-épidermiques (IENFD) à la semaine 96.
• Référence, semaine 96
  Biomarqueurs radiologiques (IRM musculaire) chez les individus présymptomatiques
  Évaluation de base du score total d'infiltration graisseuse et des séquences STIR. Changement par rapport à la valeur initiale du score d'infiltration graisseuse totale et des séquences STIR à la semaine 96.
• Référence, semaine 96
  

résultats secondaires :

• Profil inflammatoire dans l’amylose ATTRv
  Référence, semaine 96
• Dysfonctionnement mitochondrial dans l’amylose ATTRv
  Baseline

Critère d'intégration:

critère d'exclusion: Critères:

Incapacité à comprendre ou refus de suivre les exigences de l'étude, y compris la fréquentation du centre d'études, le remplissage des questionnaires et la participation aux tests de laboratoire comme le prévoit le protocole.
Incapacité de signer un consentement éclairé
Maladies psychiatriques graves

parrainer: Fondation CHU Agostino Gemelli IRCCS

contacts: Guido Alessandro Primiano, +39 0630154279, [email protected]

emplacements des centres d'essai :

• Italie, pièce d'identité
  Fondation CHU Agostino Gemelli IRCCS
  Guido Alessandro Primiano, +39 0630154279, [email protected]