EPIC-ATTR : Une étude pour évaluer l'effet de l'Eplontersen sur la réduction de la transthyrétine et l'innocuité à long terme chez des sujets chinois atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine

numéro d'identification de l'étude : NCT06194825

condition: Cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine

statut: Recrutement

objectif:

Le but de cette étude est d'étudier l'effet de l'eplontersen par rapport au placebo sur la réduction de la concentration sérique de TTR et la sécurité à long terme chez les participants chinois atteints de cardiomyopathie amyloïde à transthyrétine héréditaire ou de type sauvage.

intervention: Eplontersen, Placebo

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT06194825

dernière mise à jour: 22 février 2024

date de début: 1 décembre 2023

achèvement estimée: 16 mars 2027

dernière mise à jour: 8 janvier 2024

phase de développement : Phase 3

taille / inscription: 60

descriptif de l'étude : Il s'agit d'une étude randomisée de phase 3, avec une phase de traitement initiale de 24 semaines en double aveugle et contrôlée par placebo, suivie d'une phase de traitement d'extension en ouvert pour évaluer l'effet de l'eplontersen sur la réduction du TTR et la sécurité à long terme chez Participants chinois avec ATTR-CM. Les participants éligibles seront randomisés dans un rapport de 3 : 1 pour recevoir soit de l'éplontersen, soit un placebo pendant une période de traitement de 24 semaines. La phase de traitement en double aveugle sera suivie d'une phase de traitement ouverte de 80 semaines (les participants initialement assignés au placebo passeront au traitement par eplontersen à 24 semaines), pour évaluer la sécurité et la tolérabilité à long terme du traitement par eplontersen. Cette étude sera réalisée dans environ 30 à 35 centres d'études en Chine continentale.

résultats principaux :

• Pourcentage de changement de la concentration sérique de TTR par rapport à la valeur initiale
  Évaluer l'effet de l'eplontersen par rapport au placebo sur la concentration sérique de transthyrétine (TTR) jusqu'à 24 semaines
• jusqu'à 24 semaines
  

résultats secondaires :

• Modifications par rapport à la valeur initiale du taux sérique de NT-proBNP
  jusqu'à 24 semaines
• Modifications par rapport aux valeurs initiales du taux sérique de hs-cTnT
  jusqu'à 24 semaines
• Concentrations plasmatiques d'éplontersen à des moments précis (semaines 0,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,48,60,72,84,96,104,114,124)
  jusqu'à 124 semaines
• Concentrations plasmatiques d'anticorps anti-médicament (ADA) à des moments précis (semaines 0,2,4,8,12,16,20,24,28,32,36,48,60,72,84,96,104,114,124)
  jusqu'à 124 semaines

Critère d'intégration:

Critère d'intégration:

Doit avoir donné son consentement éclairé écrit (signé et daté) et toute autorisation requise par la loi locale et être en mesure de se conformer à toutes les exigences de l'étude.
20 à 90 ans (inclus).

Femelles : doivent être non enceintes et non allaitantes et soit :

chirurgicalement stérile (par exemple, occlusion des trompes, hystérectomie, salpingectomie bilatérale, ovariectomie bilatérale) ;
post-ménopausique (définie comme 12 mois d'aménorrhée spontanée chez les femmes de > 55 ans ou, chez les femmes de ≤ 55 ans, 12 mois d'aménorrhée spontanée sans autre cause médicale et taux de FSH dans la fourchette post-ménopausique pour le laboratoire impliqué) ;
abstinent* ou,
si vous êtes engagé dans des relations sexuelles en âge de procréer, acceptez d'utiliser 1 méthode contraceptive hautement efficace à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 24 semaines après la dernière dose de l'intervention de l'étude (eplontersen ou placebo).

Les hommes doivent être chirurgicalement stériles ou abstinents* ; s'il a des relations sexuelles avec une femme en âge de procréer, le participant doit utiliser une méthode contraceptive acceptable à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à au moins 24 semaines après la dernière dose d'intervention de l'étude.

Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, comme les implants, les injectables, les méthodes hormonales, etc.

*L'abstinence n'est acceptable qu'en tant que véritable abstinence, c'est-à-dire lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation), la déclaration d'abstinence pendant la durée d'un essai et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Être disposé à subir un test génétique pour détecter les mutations du gène TTR avant l'administration de l'intervention dans l'étude, si cela n'a pas été fait auparavant.
Dépôts amyloïdes dans les tissus cardiaques ou non cardiaques confirmés par coloration au rouge Congo (ou équivalent) OU scintigraphie au technétium (acide 99mTc-3,3-diphosphono-1,2 propanodicarboxylique [DPD-Tc], 99m Tc-pyrophosphate [PYP-Tc] , ou 99mTc-hydroxyméthylène-diphosphonate [HMDP-Tc]) avec captation cardiaque de grade 2 ou 3 en l'absence de rapport anormal des chaînes légères, confirmé de manière centralisée.
Épaisseur du septum interventriculaire télédiastolique > 12 mm à l'échocardiographie de dépistage.

Antécédents médicaux d'IC ​​secondaire à un ATTR-CM héréditaire ou de type sauvage avec au moins :

une hospitalisation antérieure pour insuffisance cardiaque, qui peut inclure une hospitalisation pour arythmie ou la mise en place d'un stimulateur cardiaque/défibrillateur automatique implantable, ou
symptômes et signes de surcharge volémique ou de pression intracardiaque élevée nécessitant un traitement avec des diurétiques autres que les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes pour la stabilisation clinique.
Dépistage du NT-proBNP ≥ 600 pg/mL (≥ 1200 XNUMX pg/mL pour les participants atteints de fibrillation auriculaire) par le laboratoire central.
Classe I-III de la New York Heart Association (NYHA).
Distance de marche de 6 minutes ≥ 100 mètres.
Si vous suivez un traitement médical pour l'IC avec un schéma posologique stable pendant au moins 2 semaines avant la randomisation.
Prêt à adhérer à la supplémentation en vitamine A selon le protocole.

critère d'exclusion: Critères:

Les participants sont exclus de l'étude si l'un des critères suivants s'applique :

Syndrome coronarien aigu, angine instable, accident vasculaire cérébral, AIT, revascularisation coronarienne, implantation d'un dispositif cardiaque, réparation valvulaire cardiaque ou intervention chirurgicale majeure dans les 3 mois précédant ou pendant le dépistage.
Hospitalisation ou visite urgente au service des urgences/salle d'urgence pour aggravation de l'IC avec date de sortie dans les 4 semaines précédant ou pendant le dépistage.
Hypertension non contrôlée (TA systolique > 160 mmHg ou TA diastolique > 100 mmHg).
Arythmie cardiaque non contrôlée cliniquement significative, selon l'évaluation de l'investigateur (par exemple, pas de stimulateur cardiaque, bien qu'indiqué).
Maladie valvulaire cardiaque grave non corrigée.
Cardiomyopathie non causée principalement par ATTR-CM, par exemple, cardiomyopathie due à l'hypertension, à une valvulopathie ou à une cardiopathie ischémique.

Résultats de laboratoire de dépistage comme suit, ou toute autre anomalie cliniquement significative dans les valeurs de laboratoire de dépistage qui rendraient un participant impropre à l'inclusion, selon l'évaluation de l'investigateur.

Alanine aminotransférase/aspartate aminotransférase (ALT/AST) > 2.0 × LSN.
Bilirubine totale ≥ 2.0 × LSN (les participants ayant une bilirubine totale ≥ 2.0 × LSN peuvent être autorisés à participer à l'étude si seule la bilirubine indirecte est élevée, si l'ALT/AST n'est pas supérieur à la LSN et si on sait qu'ils sont atteints de la maladie de Gilbert OU si, de l'avis du l'investigateur, l'anomalie de la bilirubine n'est pas jugée cliniquement significative, en attendant un suivi approprié avec le spécialiste local et une discussion avec le moniteur médical).
Plaquettes < 125 × 109/L.
Rapport protéine-créatinine urinaire (UPCR) ≥ 750 mg/g. En cas d'UPCR supérieur à ce seuil, l'inéligibilité peut être confirmée par une répétition ponctuelle aléatoire UPCR UPCR ≥ 750 mg/g.
Test positif pour la recherche de sang (y compris des traces) à l'analyse d'urine qui est ensuite confirmé par une microscopie urinaire montrant > 5 globules rouges par champ de puissance élevée et est liée à des glomérulopathies. Chez la femme, ce critère d'exclusion doit être évalué en dehors des périodes menstruelles. Si, de l'avis de l'investigateur, l'hématurie n'est pas considérée comme liée aux glomérulopathies, le participant peut être considéré comme éligible, en attendant un suivi approprié et une discussion avec le moniteur médical. Les participants ayant des antécédents de cancer de la vessie doivent avoir été traités à visée curative et n'ont pas présenté de récidive au cours des 5 années précédentes.
Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) < 30 mL/min/1.73 m2 au moment du dépistage (formule CKD EPI [Levey et al. 2009]). Si l’on pense que le DFGe est sous-estimé, l’équation créatinine-cystatin CKD EPI peut être utilisée pour confirmation (Inker et al. 2012).
Tests de fonction thyroïdienne anormale avec signification clinique selon le jugement de l'investigateur.
Taux sérique de rétinol au moment du dépistage < Limite inférieure de la normale (LLN) (ce critère ne s'applique pas aux patients ATTRv-CM présentant une mutation connue en position 84 [par exemple, Ile84Ser]).
Hémoglobine A1c (HbA1c) > 9.5 %.
Gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MGUS) et/ou altérations du rapport FLC des immunoglobulines, sauf biopsie de la graisse, de la moelle osseuse ou du cœur confirmant l'absence de chaîne légère et la présence de protéine TTR par spectrométrie de masse ou microscopie immunoélectronique. Pour les participants atteints d'IRC et sans présence de protéine monoclonale dans le sang et l'urine, le ratio FLC acceptable est de 0.26 à 2.25. Les résultats différents de ceux-ci peuvent être discutés avec l'hématologue local, l'investigateur et le moniteur médical si les risques associés à la biopsie dépassent les avantages.
Infection active nécessitant un traitement systémique antiviral ou antimicrobien qui ne sera pas terminé avant le premier jour d'étude.
Antécédents connus ou test positif pour le VIH (comme en témoignent des tests positifs pour les anticorps du VIH), l'hépatite C (comme en témoignent les tests positifs pour les anticorps du VHC et l'ARN du VHC) ou l'hépatite B (comme en témoigne un test positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B) .
Antécédents d'hémorragie, de diathèse ou de coagulopathie (par exemple, cirrhose du foie, hémopathie maligne, syndrome des anticorps antiphospholipides, troubles congénitaux tels que l'hémophilie A, B et la maladie de Von Willebrand).
Si vous recevez des anticoagulants oraux (à l'exception des antagonistes de la vitamine K), la dose doit avoir été stable pendant 4 semaines avant la première dose d'intervention à l'étude et une surveillance régulière doit être effectuée, conformément à la pratique clinique pendant l'étude. Si le participant reçoit des antagonistes de la vitamine K (par exemple, warfarine), l'INR doit être dans la plage thérapeutique, telle qu'établie par l'investigateur, pendant 4 semaines avant la première dose.
Tumeur maligne dans les 5 ans, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du mélanome in situ, du carcinome de la prostate de grade 1, du carcinome canalaire du sein in situ ou du carcinome in situ du col de l'utérus. Les participants ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes qui ont été traités à visée curative et sans récidive dans les 5 ans peuvent également être éligibles selon le jugement de l'investigateur.
Transplantation hépatique ou cardiaque antérieure et/ou dispositif d'assistance ventriculaire gauche (LVAD) ou transplantation hépatique ou LVAD prévue dans l'année suivant la randomisation.
Indice de performance Karnofsky ≤ 50 %.
Chaîne légère/amylose primaire connue.
Amylose leptoméningée connue.
Antécédents connus de myélome multiple.
Traitement avec un autre médicament expérimental et/ou agent biologique dans le mois suivant le dépistage, ou 1 demi-vies de l'agent expérimental, selon la période la plus longue.
Traitement actuel ou antérieur par Tegsedi™ (inotersen) ou Onpattro™ (patisiran) ou autre oligonucléotide ou ARN thérapeutique (y compris siARN ; ne s'applique pas aux vaccinations à ARNm contre le COVID 19).
Traitement actuel avec du diflunisal, de la doxycycline avec ou sans acide ursodésoxycholique et/ou un inhibiteur calcique non dihydropyridine (par exemple, vérapamil, diltiazem). Les participants recevant l'un de ces agents doivent respecter une période de sevrage de 14 jours avant la randomisation.
Refus ou incapacité de se conformer aux procédures de l'étude, y compris le suivi, comme spécifié par ce protocole, ou refus de coopérer pleinement avec l'investigateur. Pour compléter les évaluations PRO, les participants incapables de lire (par exemple, aveugles ou analphabètes) doivent être exclus de la participation à cet essai.
Autres conditions physiques, sociales ou psychologiques, y compris la consommation de drogues illicites ou d'alcool, qui, de l'avis de l'enquêteur, rendraient le participant impropre à l'inclusion ou pourraient interférer avec la participation du participant ou l'achèvement de l'étude.

parrainer: AstraZeneca

contacts: Centre d’information sur les études cliniques AstraZeneca, 1-877-240-9479, [email protected]

les enquêteurs: Shuyang Zhang, MD, Collège médical de l'Union de Pékin

emplacements des centres d'essai : Chine

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