APG-2575 en association avec de nouveaux schémas thérapeutiques chez des sujets atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

numéro d'identification de l'étude : NCT04942067

condition: Myélome multiple, amylose

statut: Recrutement

objectif:

Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase Ib/II évaluant l'innocuité, la tolérabilité, l'efficacité et la pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'APG-2575 en association avec la Pd/DRd chez des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire (RR) ( MM). L'étude consiste en des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose. L'étude se compose de commencera par 2 bras indiqués ci-dessous, les deux bras sont indépendants

intervention: APG-2575+ Pd, APG-2575 + DRd

résultats: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT04942067

dernière mise à jour: 22 février 2024

date de début: 23 décembre 2021

achèvement estimée: 1 décembre 2024

dernière mise à jour: 25 octobre 2023

phase de développement : Phase 1/Phase 2

taille / inscription: 108

descriptif de l'étude : Il s'agit d'une étude multicentrique ouverte de phase Ib/II évaluant l'innocuité, la tolérabilité, l'efficacité et la pharmacocinétique/pharmacodynamique de l'APG-2575 en association avec la Pd/DRd chez des patients atteints de myélome multiple en rechute/réfractaire (RR) ( MM). L'étude consiste en des phases d'augmentation de la dose et d'expansion de la dose. L'étude se compose de commencera par 2 bras indiqués ci-dessous, les deux bras sont indépendants.

Bras A : APG-2575 sera administré en association avec Pd pour déterminer la MTD et /RP2D d'APG-2575 chez les sujets atteints de R/R MM.

La conception 3 + 3 sera utilisée dans la phase d'escalade de dose d'APG-2575 en combinaison avec Pd. La dose cible initiale d'APG-2575 est de 400 mg (niveau de dose ; DL1) et sera augmentée dans les cohortes suivantes à 600 mg (DL2), 800 mg (DL3) en conséquence. Une réduction de dose à 200 mg (DL-1) est acceptable si APG-2575 à une dose de 400 mg ne peut être toléré. Cette conception basée sur des règles procède avec des cohortes de trois patients. Si aucun des trois patients inscrits en DL1 ne subit de DLT, trois autres patients seront traités en DL2, et ainsi de suite. Cependant, si un patient subit une DLT, trois autres patients seront traités au même niveau de dose. L'escalade de dose se poursuit jusqu'à ce qu'au moins deux patients parmi une cohorte de trois à six patients subissent une DLT. La MTD est classiquement définie comme la dose la plus élevée à laquelle ≤ 33 % des patients subissent une DLT. Un niveau de dose plus élevé serait envisagé après une analyse complète des données de sécurité dans le contexte où 800 mg peut être bien toléré, sinon, 800 mg (DL3) doit être considéré comme MTD (bras A). La RP2D (bras A) sera déterminée en fonction du profil d'efficacité et d'innocuité de l'APG-2575 en association avec la Pd.

Les patients recevront de l'APG-2575 à la dose cible une fois par jour pendant 28 jours plus du pomalidomide (4 mg) les jours 1 à 21 et de la dexaméthasone (40 mg pour les patients ≤ 75 ans ou 20 mg pour les patients > 75 ans) les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle répété de 28 jours

résultats principaux :

• Toxicité limitant la dose
  La DLT sera définie en fonction du taux d'événements indésirables de grade 3 à 5 liés au médicament survenus au cours des 6 premières semaines (2 cycles) du traitement à l'étude. Ceux-ci seront évalués via CTCAE version 5.0
• 28 jours
  

Critère d'intégration:

Critère d'intégration:

≥ 18 ans

Patientes atteints de MM (pour le bras A et le bras B) : patients atteints de MM récidivant/réfractaire selon les critères de l'IMWG de 2016, précédemment traités avec au moins 1 mais pas plus de 4 lignes de traitement antérieures pour le MM. Le MM réfractaire, quant à lui, est défini comme une maladie qui progresse sous traitement de sauvetage ou progresse dans les 60 jours suivant le dernier traitement.

Patientes atteints d'amylose AL (pour le bras C UNIQUEMENT) : patients atteints d'amylose AL lorsqu'ils rencontrent :

je. Diagnostic histochimique basé sur la détection par microscopie polarisante de matériau biréfringent vert dans des échantillons de tissus colorés au rouge Congo, le type doit avoir été confirmé sans équivoque.

ii. présentent une atteinte organique symptomatique. Seuls le purpura et/ou le syndrome du canal carpien ne sont pas acceptables.

iii. avoir au moins une ligne antérieure de traitement systémique pour l'AL. Les patients qui n'obtiennent pas au moins un PR pour le traitement de première ligne en 3 mois sont éligibles.

iv. Tous les patients MM/AL doivent avoir une maladie mesurable d'amylose AL telle que définie par au moins UN des éléments suivants :

Protéine monoclonale sérique ≥1.0 ​​g/dl par électrophorèse des protéines
>200 mg de protéine monoclonale dans l'urine lors d'une électrophorèse de 24 heures
Concentration sérique différentielle de FLC (dFLC, différence entre la formation d'amyloïde [impliquée] et la formation de chaîne légère libre non amyloïde [non impliquée] [FLC]) > 5 mg/dL ; OU FLC sérique de 7.5 mg/dL à condition que le rapport κ/λ FLC soit anormal (κ/λ <0.26 pour les patients avec monoclonal λ FLC, κ/λ >1.65 pour les patients avec monoclonal κ FLC).
Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) ≤ 2
Espérance de vie ≥ 6 mois

Fonction hématologique adéquate définie comme :

ANC ≥1.0 ​​x 10^9/L indépendamment du soutien du facteur de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
Hémoglobine ≥ 8 g/dL sans transfusion ni soutien en facteurs de croissance dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude
Numération plaquettaire ≥ 50 x 10 ^ 9/L sans soutien transfusionnel dans les 7 jours suivant la première dose du médicament à l'étude (pour les patients MM) ; ou numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9/L ou ≥ 50 x 10^9/L en cas d'atteinte médullaire indépendante du soutien transfusionnel dans l'un ou l'autre (pour les patients atteints d'amylose AL).

Fonction hépatique et rénale adéquate définie comme :

AST et ALT < 3 x limite supérieure de la normale (LSN)
Clairance de la créatinine > 30 ml/min (pour les patients MM) ; ou Créatinine ≤3 mg/dL et CrCL ≥25 ml/min en utilisant la formule Cockcroft-Gault (pour les patients atteints d'amylose AL)
Bilirubine < 1.5 x LSN (sauf si elle est considérée comme secondaire au syndrome de Gilbert et principalement à la bilirubinémie indirecte)
PT/INR ≤2 x LSN et PTT (ou aPTT) ≤2 x LSN
Sujets féminins qui n'ont pas de potentiel reproductif (c'est-à-dire postménopausées par antécédents : pas de règles depuis ≥ 2 ans ; ou antécédents d'hystérectomie ; ou antécédents de ligature des trompes bilatérale ; ou antécédents d'ovariectomie bilatérale). Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de leur entrée à l'étude.
Sujets masculins et féminins qui acceptent d'utiliser des méthodes contraceptives très efficaces (par exemple, préservatifs, implants, injectables, contraceptifs oraux combinés, certains dispositifs intra-utérins [DIU], abstinence sexuelle ou partenaire stérilisé) pendant la période de traitement et pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude
Capacité à remplir un ou plusieurs questionnaires par eux-mêmes ou avec de l'aide (pour les patients atteints d'amylose AL uniquement)

critère d'exclusion: Critères:

Patientes atteints de MM avec un MM nouvellement diagnostiqué, n'ayant jamais été traités pour un MM ou n'ayant été traités qu'avec un traitement palliatif localisé ou des stéroïdes inférieurs à l'équivalent de la dexaméthasone 40 mg par jour pendant 4 jours). Les patients atteints d'amylose AL atteints d'amylose AL n'ont été traités par aucun traitement systémique, ou l'amylose AL est un myélome multiple cliniquement manifeste, c'est-à-dire les critères originaux du CRAB. L'étendue de la plasmocytose médullaire n'est pas prohibitive.
Le sujet a reçu un traitement antinéoplasique dans les 2 semaines précédant la date de début du traitement à l'étude
Le sujet a déjà reçu une greffe de cellules souches allogéniques (quel que soit le moment)
Sujets prévoyant de subir une greffe de cellules souches avant la progression de la maladie dans cette étude, c'est-à-dire que ces sujets ne doivent pas être inscrits afin de réduire le fardeau de la maladie avant la greffe.
Thérapie dirigée par BCL-2 dans les 4 semaines suivant le début du traitement à l'étude. (Le traitement dirigé par BCL-2 plus de 4 semaines avant le début du traitement à l'étude est autorisé).
Pour le bras A/C uniquement : les sujets présentent des signes d'intolérance au pomalidomide, qui est défini comme un sujet ayant arrêté le traitement en raison d'un EI lié à un traitement antérieur par le pomalidomide.
Pour le bras B uniquement : les sujets présentent des signes d'intolérance au daratumumab ou au lénalidomide, qui sont définis comme des sujets arrêtés en raison de tout EI lié à un traitement antérieur par daratumumab ou lénalidomide.
Patientes présentant une infection systémique active non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection active par le virus de l'hépatite B ou C, positive au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) connue
Le sujet présente une neuropathie périphérique ≥grade 3, sauf causée par une amylose AL.
Le sujet présente une leucémie plasmocytaire (> 2.0 * 10 ^ 9/L de plasmocytes circulants selon le différentiel standard) ou une macroglobulinémie de Waldenström ou un syndrome POEMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéine monoclonale et modifications cutanées)
Plasmaphérèse <35 jours avant le début du médicament à l'étude
Incapacité de guérison complète (c'est-à-dire toxicité ≤ grade 1) des effets réversibles d'un traitement antérieur pour l'amylose MM ou AL
Incapacité à avaler des comprimés ou syndrome de malabsorption, maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, ou résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, maladie inflammatoire symptomatique de l'intestin ou colite ulcéreuse, ou occlusion intestinale partielle ou complète.
Maladie cardiovasculaire actuellement active et cliniquement significative, telle qu'une arythmie incontrôlée (y compris l'intervalle QT corrigé par Frederica (QTc) ≥470 msec) ou une insuffisance cardiaque congestive de classe 3 ou 4 telle que définie par la classification fonctionnelle de la New York Heart Association ; ou des antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable ou de syndrome coronarien aigu dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude
Intervention chirurgicale majeure dans les ≤ 14 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours du traitement à l'étude, radiothérapie ≤ 14 jours avant le début du traitement à l'étude, traitement systémique dans les 14 jours précédant la première dose d'APG. -2575
Infection récente nécessitant un traitement systémique terminé ≤ 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude
Vacciné avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines suivant le début de l'APG-2575 (pour la sécurité des patients, les patients pourraient recevoir la vaccination contre le COVID-19 avant ou pendant la période d'étude jugée bénéfique par le HCP)
Le sujet présente une tumeur maligne concomitante ou récente ≤ 1 an avant l'enregistrement à l'exception de : cancer de la peau basocellulaire ou épidermoïde, tout carcinome in situ. REMARQUE : S'il y a des antécédents ou une tumeur maligne antérieure, ils ne doivent pas recevoir d'autre traitement spécifique pour leur cancer.
Nécessite un traitement avec un puissant inhibiteur du cytochrome P450 (CYP) 3A
Troubles de la coagulation connus (par exemple, maladie de von Willebrand) ou hémophilie
Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant l'inscription
Toute autre condition ou circonstance qui, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapte à participer à l'étude

parrainer: Groupe Ascentage Pharma inc.

contacts: Angela Kaiser, 301-509-0357, [email protected]

les enquêteurs: Yifan Zhai, MD, PhD, Groupe Ascentage Pharma Inc.

emplacements des centres d'essai :

• États-Unis, Floride
  Mayo Clinic
  
  
• États-Unis, New York
  Centre médical Weil Cornell
  
  
• États-Unis, Ohio
  Hôpitaux de la clinique de Cleveland